네덜란드 100세 이상 연구(100-Plus study)에 참여한 모든 참가자는 참가 자체로 예외적인 존재이다. 연구 참여 자격을 얻으려면 태양을 100바퀴 돈 후에도 인지적으로 건강한 상태를 유지해야 한다. 그러나 6월 30일 'JAMA Neurology'에 발표된 논문에 따르면, 이처럼 회복력이 강한 집단에서도 아밀로이드 플라크가 많으면 인지 기능 저하가 관찰되었다.
 
암스테르담 대학교 의료센터의 예룬 후즈만스(Jeroen Hoozemans)와 헤네 홀스테게(Henne Holstege)가 주도한 이 연구는 아밀로이드 플라크와 기타 치매 관련 단백질과 생애 말기 인지 검사 결과 간의 연관성을 조사했다. 연구진은 뇌 전체에 분포하는 정도보다는 플라크의 양이 인지 실행 기능 저하와 관련이 있음을 발견했다. 이러한 플라크 중 일부는 아밀로이드와 독립적으로 추적되었지만, 신경섬유 타우 엉킴과 같은 다른 관련 병리 또한 역할을 했다. 예를 들어, 높은 아밀로이드 부담에도 불구하고 인지적으로 예민한 상태를 유지한 5명의 백세인도 타우 병리 증상이 거의 없었다.
 
연구를 주도한 홀스테게에게 이 특별한 코호트(cohort)에서도 작동하는 결과는 고전적인 아밀로이드 연쇄 반응의 명백한 징후이다 [그림 1]. 그녀는 Alzforum과의 인터뷰에서 "신피질(neocortex)의 아밀로이드 양이 변곡점에 도달하면 타우 병리 현상이 시작되고 인지 기능 저하도 시작된다."라고 말했다. 

다른 연구자들은 이 데이터를 아밀로이드가 다른 병리 현상과 함께 인지 기능 저하와 상관관계를 갖지만 반드시 인지 기능 저하를 유발하는 것은 아니라는 추가적인 증거로 해석했다. 피츠버그 대학교의 칼 헤럽(Karl Herrup)은 "이것은 잘 정리되고 심층 분석된 훌륭한 데이터 세트이다."라고 말했다. "하지만 이 연구가 아무리 훌륭하더라도 결국 거의 모든 인간 조직병리학 연구가 직면하는 동일한 문제에 직면하게 된다. 인과관계를 상관관계에서 엄격하게 분리할 수 없다는 것이다."

현재 100명 이상의 참가자가 포함된 이 연구는 등록 당시 인지적으로 건강한 504명을 대상으로 하였다. 이 참가자들은 매년 건강 및 인지 평가를 받으며, 뇌 기증에 동의한 참가자의 경우 6개월마다 평가를 받았다. 아밀로이드와 기타 신경병리학적 질병이 이처럼 노년기에 인지 기능에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해, 제1저자인 수잔 로드(Susan Rohde)와 동료들은 100세 이상 노인 95명의 사후 뇌 샘플을 분석하고 신경병리와 인지 검사 점수 간의 연관성을 살펴보았다.

먼저, 저자들은 신피질 전체에서 아밀로이드 플라크의 시공간적 진행을 5단계로 측정하는 '탈(Thal) 단계'와 플라크의 총량을 나타내는 아밀로이드 부하(amyloid load)를 포함한 다양한 아밀로이드 축적 지표를 살펴보았다. [Dietmar Thal이 만든 '탈 아밀로이드 단계'는 계층적 순서로 영역을 진행하면서 뇌에서 아밀로이드 β(Aβ) 플라크가 축적되는 패턴을 설명한다.] 그 결과, 참가자 중 9명을 제외한 모든 참가자가 'Thal 1단계' 이상을, 53명은 3단계 이상을 기록했다. 그러나 아밀로이드 부하량은 다른 결과를 보여주었다. 같은 9명의 참가자에게 아밀로이드가 전혀 없었지만, 53명은 아밀로이드 부하가 낮았고, 33명은 아밀로이드 부하가 높았다. 다시 말해, 많은 참가자가 'Thal 1단계'가 높았음에도 불구하고 참가자의 약 3분의 2는 아밀로이드가 거의 없거나 전혀 없었다.

홀스테게는 '탈 단계 시스템'에서는 플라크가 몇 개만 있어도 특정 영역을 아밀로이드 양성으로 간주하는데 충분하기 때문이라고 설명했다. 그녀는 아밀로이드 수치가 낮거나 무시할 수 있는 수준인 53명의 백세인 중 대부분에서 플라크가 광범위하게 분포되었지만 드물었다고 말했다. 특히 아밀로이드 수치가 비교적 높은 백세인조차도 다른 알츠하이머병 환자 집단보다 병리학적 특징이 훨씬 적었다. 홀스테게는 전반적으로 이 연구 결과가 이 집단에서 아밀로이드 침착에 대한 놀라운 저항성을 보여준다고 지적했다.

아밀로이드 수치는 인지 건강과 어떤 연관성이 있었을까? 95명의 백세인 모두 '간이정신상태검사(Mini-Mental State Examination)'를 받았다. 아밀로이드 수치가 낮거나 전혀 없는 사람들에 비해 플라크 수치가 높은 사람들은 이 30점 만점 검사에서 약 2점 낮은 점수를 받았다. 72명의 참가자(높은 수치 20명, 낮은 수치 45명, 그리고 아밀로이드 수치가 없는 7명 포함)는 더욱 광범위한 인지 평가를 받았다. 그중 높은 아밀로이드 수치를 보인 그룹은 실행 기능 검사, 특히 숫자 범위 역순 검사(Digit Span backwards)와 시계 그리기 검사(Clock-Drawing test)에서 더 낮은 성적을 보였다(아래 그림 참조). 이러한 결손은 신피질 전반의 아밀로이드 부담과 상관관계가 있었으며, 전두엽, 두정엽, 후두엽, 또는 측두엽 피질의 아밀로이드와도 개별적인 상관관계가 있었다. 신피질의 아밀로이드 양에 비하면 미미하지만, 해마(Hippocampus)를 포함한 내측 측두엽 영역의 아밀로이드 축적 또한 실행 문제와 관련이 있었다. 이 코호트에서 아밀로이드는 대부분 기억 상실과 관련이 없었다.

저자들은 이를 이 코호트에서 실행 기능 장애가 기억 상실에 선행한다는 신호로 해석한다. 아밀로이드 부담이 높은 사람들조차도 사망 당시 인지 기능 저하 초기 단계에 있었기 때문이다.

신경원섬유 타우 엉킴의 'Braak Stage, 브라크 병기', TDP-43 병리학적 병기 및 해마 경화증을 포함하여 다른 유형의 신경병리학도 아밀로이드 부하와 밀접하게 추적되었다. 주목할 점은 타우 엉킴 병리가 아밀로이드 부하와 상관관계가 있었음에도 불구하고 100세 코호트에서 AD를 앓는 다른 그룹보다 심각하지 않았다. 고(high)아밀로이드 그룹의 100세인 사람들 사이에서도 타우 엉킴은 평균 Braak 단계 IV에 불과했지만 AD 환자는 평균 Braak 단계 V/VI에 도달했다.

과학자들이 위에서 언급한 세 가지 공동 병리를 함께 통제했을 때, 아밀로이드와 인지 사이의 일부 연관성은 지속되었다. 그러나 그 강도와 유의성은 감소했고, 신피질 아밀로이드 부하와 시계 그리기 능력 사이의 연관성을 포함하여 일부 연관성은 유의하지 않게 되었는데, 이는 가장 강력한 상관관계 중 하나였다. 과학자들은 아밀로이드와 무관하게 각 공동 병리가 인지 장애에 미치는 개별적인 기여도를 조사하지 않았다.

저자들은 "전반적으로, 우리의 연구 결과는 Aβ 병리의 축적을 노화의 양성적인 결과로 간주해서는 안 되며, Aβ 부하를 한계 내로 유지하는 것이 극한 연령까지 유지되는 인지 건강의 특징임을 시사한다."라고 말했다. 또한 이 결과는 아밀로이드 자체가 인지 장애와 관련이 있을 수 있지만, 다른 유형의 신경병리 또한 강력한 영향을 미친다는 것을 시사한다.

이를 보여주는 예로, 고(高)아밀로이드군에 속한 100세 이상 노인 5명은 정상적인 전반적 인지 기능을 유지했으며, 이 검사를 받은 전체 참가자 72명 중 상위 25%에 속했다. 아밀로이드 수치가 높고 점수가 낮은 다른 15명의 참가자와 비교했을 때, 회복력이 높은 사람들은 TDP-43 병리와 신경섬유 타우 엉킴의 수치가 더 낮았는데, 후자는 인지 기능이 더 나쁜 사람들보다 'Braak 4단계'가 아닌 3단계에 평균적으로 나타났다. 또한 이들은 아밀로이드 침전물이 모든 종류의 피질 및 연수막 혈관을 막는 질환인 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA) 1형을 가질 가능성은 낮았지만, 모세혈관을 피하는 더 제한적인 유형의 혈관병증인 CAA 2형을 가질 가능성은 더 높았다(Thal et al., 2002). 한 명은 보호성 ApoE2 대립유전자를, 다른 한 명은 ApoE4 유전자를, 나머지는 ApoE3 유전자를 가지고 있었다.

아밀로이드 수치가 높은 이 5명의 백세인들은 어떻게 타우 엉킴과 인지 기능 저하를 막을 수 있었을까? 홀스테헤 연구팀은 아밀로이드에 대한 이러한 회복탄력성을 설명할 수 있는 유전적 및 분자적 메커니즘을 연구하고 있다. 또한 이 집단의 대다수가 애초에 상당한 아밀로이드 축적을 어떻게 방어했는지도 조사하고 있다.

이전 연구에서는 이러한 회복탄력성 집단이 ApoE, TMEM106b, 그리고 다른 엔도리소좀(endolysomal) 단백질을 암호화하는 유전자에서 보호 변이의 빈도가 더 높은 것으로 나타났다. 홀스테헤는 이러한 사실이 엔도리소좀 기능을 신경병리 회복탄력성의 핵심으로 보고 있다.보스턴 브리검 여성병원의 데니스 셀코(Dennis Selkoe)는 이 연구 결과가 아밀로이드에서 타우 병리로의 진행이 최고령 노인에서 유의미하다는 주장과 일치한다고 Alzforum 댓글에 자기의 의견을 피력했다. “40년 이상에 걸쳐 진행된 풍부한 실험실 및 임상 연구와 함께 이러한 데이터는 좋은 건강 관리의 일환으로 노인의 진행성 아밀로이드 축적을 선별하고 적절한 사용 지침에 따라 일부 노인에게 아밀로이드 저하 요법을 적용하는 것이 중요하다는 것을 뒷받침한다.”라고 주장한다.