수천 개의 시냅스가 끊임없이 요구하는 에너지를 충족시키기 위해 뉴런은 막대한 양의 ATP를 항상 공급받아야 한다. 이처럼 끝없이 펼쳐진 에너지원은 어디에서 오는 것일까?

답은 시냅스 전 말단에 위치한 지질 방울(Lipid droplet)에서 나온다. 지질 방울은 '지방구' 라고도 하며, 간세포의 세포질에 공(球) 모양으로 축적된 지방을 뜻한다. 7월 1일 자 'Nature Metabolism'에 발표된 뉴욕 와일 코넬 의대의 티모시 라이언(Timothy A. Ryan)이 이끄는 연구에 따르면 과학자들은 시냅스 활동이 지질 방울에 저장된 중성지방을 지방산으로 분해하도록 촉진하고, 이 지방산은 시냅스 미토콘드리아에서 즉시 ATP로 전환된다고 보고했다. 중성지방을 지방산으로 전환하는 신경 효소인 DDHD2가 이 과정을 촉진한다. DDHD2가 없으면 과도한 지질 방울이 시냅스 전 말단을 막아 신호 전달이 차단된다. 이 시냅스 지방 공급이 차단되면 생쥐는 무기력증에 빠지기 쉽다.

캔사스 대학교 의료 센터의 러셀 스워들로우(Russell Swerldow)는 이 연구 결과가 뉴런이 풍부한 세포막을 위해 귀중한 지질을 보존하기 위해 지방 대신 포도당을 에너지로 사용하는 것을 선호한다는 오랫동안 믿어져 온 생각에 도전한다고 논평했다. "이 논문은 그러한 생각을 뒤집거나 적어도 광범위한 가정이 지나칠 수 있음을 시사한다. 여기에서 일부 뉴런 집단은 β-산화를 추구할 수 있고, 아마도 열심히 추구할 것 같다"고 말했다. 이 생화학적 과정은 지질 사슬에서 2탄소 아세틸기(two-carbon acetyl groups)를 순차적으로 제거하여 지방산을 ATP 형태의 에너지로 전환하므로 'β'가 있다. 아세틸기는 'cirtic acid cycle'에 진입한다. 이 과정은 미토콘드리아에서 일어난다.

필라델피아 펜실베이니아 대학교의 아미타 세갈(Amita Sehgal)은 "지방산 산화가 시냅스에서 에너지 수요를 충족하기 위해 일어난다는 생각은 이전 연구들에는 분명 이의를 제기하지만, 타당하다. 뇌 지질에 대한 대부분의 연구는 신경교세포에 집중되어 왔지만, 앞으로는 이 신경세포의 역할을 고려해야 할 것"이라고 그녀는 말했다.

실제로 세갈의 연구를 포함한 최근 여러 연구에서 미세아교세포와 성상세포에서 지질 방울을 발견했는데, 이 지질 방울은 스트레스를 받은 신경세포에서 생성된 과도한 지방을 격리하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 아밀로이드증과 타우병증 모델에서 이러한 현상이 나타났다. 다른 조직에서는 지질 방울이 중성지방의 저장고 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 중성지방은 지방산으로 전환된 후 미토콘드리아에서 β-산화를 통해 ATP로 전환될 수 있다.

신경 세포 내에서 지질 방울이 발견되는 경우는 드물어서 신경세포가 지방을 에너지로 대사하지 않는다는 관념을 뒷받침한다. 그러나 신경세포 트리글리세리드 리파아제 DDHD2의 돌연변이로 인해 발생하는 유전성 경직성 하반신 마비라는 희귀 질환에서 지질 방울이 신경 세포를 막는다(Inloes et al., 2014). 이는 건강한 상태에서는 신경세포가 이러한 저장고를 눈에 보이기도 전에 소모할 수 있다는 것을 연구자들에게 암시했다.

신경세포 대사에서 이러한 지질 방울의 역할을 조사하기 위해, 저자 무케스 쿠마(Mukesh Kumar)와 동료들은 DDHD2를 자세히 살펴보는 것으로 시작했다. 면역 염색을 통해, 그들은 마우스 뇌 전체의 신경세포에서 리파아제를 발견했는데, 축삭 말단에 집중되어 있었다. 선택적 DDHD2 억제제인 KLH45를 4일 동안 마우스에 투여하자 뇌의 트리글리세리드가 증가했다. 배양된 해마 뉴런에서 DDHD2 억제는 뉴런의 지질 방울을 5배 증가시켰고, 이 지질 방울은 뉴런의 시냅스 전단계에 상주하는 미토콘드리아와 함께 축적되었다. 연구진이 뉴런에 과도한 지방산을 보충했을 때도 동일한 현상이 나타났는데, 이는 뉴런이 필요할 때만 시냅스 방울의 지질을 분해한다는 것을 시사한다.

연구진이 나트륨 채널 차단제인 테트로도톡신으로 시냅스 발화를 차단했을 때도 지질 방울이 즉시 축적되었는데, 이는 지질 방울이 시냅스 전달에 연료를 공급한다는 것을 시사한다. 이러한 시냅스 쉿 소리는 또한 중성지방의 지방산으로의 분해, 미토콘드리아로의 이동, 그리고 β-산화를 통한 ATP 생성을 차단했다.

이 "바이오디젤"은 포도당 보충제일까, 아니면 포도당의 대체제일까? 포도당이 전혀 없는 상태에서도 이 지방 연료는 시냅스 ATP를 거의 정상 수준으로 유지했다. 이는 반복적인 활동 전위에 반응하여 시냅스 소포를 빠르게 재활용하는 것과 같이 가장 에너지 집약적인 시냅스 기능을 지원하기에 충분했다.

요약하자면, 미국 국립보건원(NIH)의 수난 리(Sunan Li)와 주항 셩(Zu-Hang Sheng)은 "이러한 결과는 축삭 미토콘드리아가 포도당 부족 상태에서 지방산을 대사하여 ATP 생성을 유지할 수 있으며, 이 대사 경로가 신경 활동에 의해 역동적으로 조절된다는 것을 보여준다"고 'National Institutes of Health in a Nature News & Views'에 결론지었다.

마지막으로, 과학자들은 생쥐에서 이 대사 경로를 차단하면 기아와 추위와 같은 대사 스트레스가 복합적으로 작용하여 유발되는 저체온 상태인 무기력증(torpor)이 유발될 수 있다는 가설을 세웠다. 무기력증은 시상하부의 신경 세포에 의해 조절된다. 과학자들은 먼저 생쥐에게 3시간 동안 음식을 주지 않은 후 DDHD2 억제제를 주사했다. 3시간 후, 생쥐의 체온은 거의 7°C까지 떨어졌지만, 단순히 음식을 주지 않은 생쥐는 1°C만 차가웠다.

물방울로 들어가는 지질은 어디에서 오는가? 그리고 이 공급망을 움직이는 분자는 무엇인가? 저자들은 ApoE가 지단백질 입자로 포장된 이러한 지질을 뉴런으로 전달할 수 있으며, 뉴런은 지단백질 리파아제를 사용하여 입자에서 중성지방을 추출하여 물방울에 저장할 수 있다고 추측했다. 이 경로에서 ApoE의 잠재적인 역할은 알츠하이머병의 시냅스 기능과 관련이 있을 수 있음을 시사한다. Li와 Sheng은 특히 ApoE4가 지단백질 수용체 SORT1의 재활용을 방해하여 뉴런의 장쇄 지방산 흡수를 방해한다고 지적했다(Greta et al., 2024). 저자들은 "뉴런의 지방산 대사에서 이러한 ApoE4 관련 결함이 시냅스 기능 장애 및 인지 기능 저하에 기여하는지 여부는 아직 연구되어야 한다"고 덧붙였다.

메릴랜드주 베데스다에 있는 미국 국립보건원(NIH)의 프리얀카 나라얀은 이 연구 결과가 뉴런이 에너지 수요를 충족하는 방식에 대한 우리의 이해를 변화시킬 것이라고 생각한다. 그녀는 이러한 현상이 나이가 들면서 어떻게 변할 수 있을지 궁금해했다. "노화나 질병 상태처럼 포도당이 부족한 상황에서 뉴런의 베타 산화 의존도가 더 높아지는 걸까?"라고 그녀는 질문했다. 라이언은 이러한 경우 지방산 대사 문제가 신경 퇴행을 촉진할 수 있다고 제안했다. 나라얀은 이 연구 결과가 뉴런의 지방산 대사에 대한 더 광범위한 연구를 촉구한다고 생각한다.