알츠하이머병의 간과되었던 퍼즐 조각, 바로 여성이 남성보다 이 병에 걸릴 확률이 두 배나 높은 이유에 대한 과학적 관심이 높아지고 있다. 이러한 불균형을 여성의 장수에 따른 자연스러운 결과로 설명하려는 유혹에 빠질 수도 있다. 하지만 이 질병을 연구하는 사람들은 그것이 그렇게 큰 차이를 설명할 수 없으며, 정확히 무엇이 설명할 수 있을지 확신하지 못한다고 말한다.

여러 요인이 작용할 수 있지만, 연구자들은 남녀의 생물학적 차이가 분명한 두 가지, 즉 염색체와 폐경에 집중하고 있다. 여성은 X 염색체를 두 개, 남성은 X 염색체와 Y 염색체를 하나씩 가지고 있다. 연구자들은 X 염색체와 Y 염색체에 존재하는 유전자의 차이가 여성의 알츠하이머병 발병 위험을 높일 수 있다고 말한다.

에스트로겐(estrogen)과 프로게스테론(progesterone) 호르몬의 생성이 감소하는 폐경 또한 남녀 간의 또 다른 명확한 차이이다. 이 호르몬들은 생식계에서 중요한 역할을 하는 것으로 널리 알려져 있지만, 연구자들은 에스트로겐이 뇌에도 작용한다고 말한다.

연구자들은 어떤 질환이 작용하든 더 심층적인 신경학적 과정의 일부일 가능성이 높다고 말하며, 다른 질환에서도 유사한 성별 차이가 나타난다고 지적한다. 예를 들어 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)과 편두통은 여성에게 더 흔하다. 반면 파킨슨병, 뇌종양, 간질은 남성에게 더 흔하다. 여성의 편두통과 남성의 파킨슨병처럼 일부 경우에는 중증도가 증가함에 따라 발병률도 증가한다.

"역학적으로 거의 모든 신경 질환에서 생물학적으로 영향을 받는 여성과 남성의 수에 차이가 있다."라고 하버드 의대와 매사추세츠 종합병원의 신경학 레지던트 겸 연구원인 애나 본코프(Anna Bonkhoff)는 말했다.

"예를 들어, MS와 편두통은 여성이 더 많이 영향을 받는 경향이 있는 반면, 뇌종양과 파킨슨병은 그 반대이다. 이러한 수치만 봐도 이러한 차이를 뒷받침하는 생물학적 요인이 있다는 것을 알 수 있다." 유전자는 인간의 46개 염색체에 23쌍으로 배열되어 있다. 이 중 한 쌍(여성의 XX 염색체와 남성의 XY 염색체)에는 성별에 따른 특징을 정의하는 유전자가 포함되어 있으며, 이러한 차이는 연구의 핵심 영역이다.

X 염색체와 Y 염색체는 상당한 차이가 있다고 본코프는 말했다. X 염색체에는 유전자가 풍부한 반면, Y 염색체는 수천 년에 걸쳐 상당수의 유전자가 소실되었다. 하지만 X 염색체가 두 개 있다고 해서 여성이 해당 유전자에서 생성되는 단백질과 기타 유전자 산물을 두 배로 가지고 있다는 것을 의미하지는 않는다. X 염색체 중 하나가 비활성화되어 있기 때문이다.

하지만 본코프는 이러한 비활성화는 불완전하며, 비활성화된 X 염색체의 일부 유전자는 활성화된 상태로 남아 있다고 말했다. 연구에 따르면 X 염색체의 유전자는 면역 체계, 뇌 기능, 그리고 알츠하이머병과 관련이 있는 것으로 나타났다.

"우리는 생물학적 남성과 여성이 X 염색체 수에 따라 다르다는 것을 알고 있다."라고 최근 Science Advances 저널에 알츠하이머병과 뇌졸중의 성별 관련 차이를 조사한 리뷰 논문의 주저자인 본코프가 말했다. "면역 체계와 뇌 구조 조절을 위한 많은 유전자가 X 염색체에 위치하므로 남성과 여성 간에 복용량이 어느 정도 다르다. 이것이 효과가 있는 것 같다."

남성과 여성의 또 다른 주요 차이점은 호르몬과 관련이 있다. 모든 인간은 에스트로겐, 프로게스테론, 테스토스테론(testosterone)이라는 세 가지 성 호르몬을 가지고 있다. 여성의 경우 에스트로겐과 프로게스테론이 우세하고 남성의 경우 테스토스테론이 우세하다.

남성과 여성의 호르몬과 노화에 대한 변화를 살펴보면 폐경이 평생 동안 중요한 연결 고리이다. "폐경은 퍼즐의 일부이며 아마도 더 큰 퍼즐 중 하나일 것이다."라고 본코프가 말했다. "그게 유일한 원인이라고 말하는 건 아니다. 노화 자체가 중요한 것이다. 노화가 면역 체계에 어떤 영향을 미치는지, 그리고 인지 변화에 어떤 영향을 미치는지 살펴보는 흥미로운 연구가 많이 있다."

여성은 일반적으로 40대 중반에서 50대 중반 사이에 폐경을 겪는다. 이 시기에 난소는 에스트로겐과 프로게스테론 생성을 멈추고, 이로 인해 안면 홍조, 감정 변화, 월경 중단, 수면 장애 등 폐경의 특징적인 증상이 나타난다.

지난 3월, 하버드 의대 신경과 부교수인 레이첼 버클리(Rachel Buckley)와 동료들은 호르몬 대체 요법의 영향과 알츠하이머병의 주요 특징인 뇌 내 타우 단백질 축적을 조사하는 연구에서 이러한 호르몬 관련 맥락을 추적했다.

매사추세츠 종합병원 신경과 연구원이기도 한 버클리는 70세 이후 호르몬 대체 요법을 받는 여성들이 타우 단백질 축적 수치가 유의미하게 높고 인지 기능 저하도 더 심하다는 것을 발견했다. 그녀는 이 결과가 호르몬 대체 요법이 폐경 증상 완화에 안전하게 사용될 수 있지만, 노년기까지 지속되어서는 안 된다는 "타이밍(timing)" 접근법을 뒷받침한다고 말했다.

"타이밍 이론”은 2000년대 초 연방 정부 지원 여성 건강 이니셔티브(Women’s Health Initiative)에서 호르몬 대체 요법을 받는 여성과 인지 기능 저하 증가 사이의 연관성을 보여준 연구에 대한 반응으로 생겨났다. 이는 에스트로겐이 인지 기능에 보호 효과를 미친다는 이전 연구들의 예상과는 상반되는 것이었다. 그러나 이후 연구에서는 호르몬 요법이 젊은 여성에게는 보호 효과가 있는 것으로 나타났지만, 65세 이상 여성의 인지 기능 저하와 관련이 있는 것으로 나타났다.

버클리의 연구는 이러한 연구를 한 단계 더 발전시켜 뇌의 생리적 변화와 연관시켰다. 알츠하이머병은 뇌의 특징적인 플라크에 아밀로이드 베타가 축적되는 것을 수반하는데, 이는 알츠하이머병의 중요한 특징으로 간주된다. 이 플라크는 타우라는 단백질 엉킴을 촉진하여 해로운 염증을 유발한다.

버클리의 연구는 고령 여성의 호르몬 요법이 타우 단백질 증가 및 인지 기능 저하와 관련이 있음을 보여주었다. 오늘날 일반적인 치료 표적으로 사용되는 아밀로이드 베타 단백질의 증가와는 관련이 없었다.

3월에 Science Advances 저널에 발표되고 National Institute on Aging에서 부분적으로 자금을 지원한 이 연구를 통해 버클리, 신경학 강사이자 제1저자인 Gillian Coughlan과 동료들은 노년 여성의 타우 엉킴 축적에서 호르몬 대체 요법의 역할을 강조할 수 있었다. 그러나 버클리는 이 연구가 아직 해야 할 중요한 영역을 강조한다고 말했다.

이 연구에 사용된 데이터베이스(database)에는 여성의 생식력, 대체 요법을 시작한 시기, 호르몬 요법 사용 기간과 같이 중요할 수 있는 변수에 대한 정보가 없다. 버클리는 누락된 데이터의 중요성을 이해하는 것이 진전이라고 말했지만, 누락된 사실로 인해 연구에서 내릴 수 있는 결론이 제한된다.

이를 해결하기 위해 버클리는 생식력, 호르몬 요법 사용에 대한 세부 정보를 포함한 모든 관련 데이터를 수집할 자신의 연구를 계획하고 있다. "이미 존재하는 많은 2차 데이터를 활용하고 있는데, 이는 매우 유용하지만, 활용할 수 있는 연구에는 한계가 있다."라고 버클리는 말했다. "폐경 시기, 혈액, 뇌, 인지 기능의 변화, 그리고 이러한 변화가 노년기 위험과 어떤 관련이 있는지를 면밀히 살펴볼 수 있는 새로운 연구 설계를 구축할 수 있을지 알아보고 있다."

본코프와 버클리는 생물학적 성별이 알츠하이머병 위험에 어떻게 영향을 미치는지 파악하는 것이 알츠하이머병을 더 전반적으로 이해하는 데 도움이 될 수 있다고 말했다. 그들은 이러한 이해가 수십 년간의 연구와 최근의 고무적인 진전에도 불구하고 여전히 제대로 이해되지 않은 알츠하이머병의 새로운 치료 및 예방 경로로 이어질 잠재력을 가지고 있다고 말했다.

본코프는 "의학에서 예방 및 치료 방법을 이해하고 혁신하는 것은 중요한 목표이다."라고 말했다. "성별 차이를 통합하여 남녀 모두에게 최적화된 치료를 제공하는 방법을 찾는 것이 가장 중요한 목표이다." 폐경기 동안 에스트로겐 감소는 인지 기능 저하를 유발하는 타우 단백질 엉킴에 뇌가 더 취약해질 수 있다. 이러한 성별 기반 차이를 이해하면 알츠하이머병 및 관련 질환에 대한 더 나은 맞춤형 치료법을 개발할 수 있다.