2011년 9월 범부처신약개발사업단(KDDF)이 출범하였다. 첫 단장인 이동호 박사가 9명의 투자심의위원회를 만들었을 때 현 한국과학기술원(KAIST) 특훈교수와 기초과학연구원(IBS) 혈관단장인 고규영 교수를 처음 만나 2년을 함께 활동하게 되었다.

의사과학자인 고규영 교수는 뇌 노폐물 배출 허브 역할을 하는 경로를 발견하고 더 나아가 뇌척수액 배출을 약물로 조절할 수 있는 가능성을 찾아낸 연구 성과를 네이처(Nature, 2024년 1월 25일)를 통해 발표하며 주목받기도 했다. 이 연구내용이 임팩트가 큰 만큼 'Brain Drain'이라는 표지그림과 함께 cover story가 되었다. 
 

지난 6월 12일 자 'ALZFORUM'에 'Can a Facial Massage Get the CSF Flowing?'이라는 기사가 고규영 교수의 연구를 다루었다. 필자가 지난 8년 동안 매주 칼럼을 쓰면서 한국인의 연구에 대해 다룬 기억이 없다. 드디어 기회가 왔다. 

마사지는 뇌의 흐름을 되찾는 데 도움이 될 수 있다. 지난 6월 4일, Nature에 새로 실린 IBS 고규영 박사가 이끄는 연구진은 생쥐 뇌에서 뇌척수액이 배출되는 림프관의 미로(迷路)를 지도화했다. 노령 생쥐에서는 이 흐름이 느려져 뇌의 노폐물 배출 시스템에 장애를 일으킨다. 하지만 얼굴과 목에 부드러운 자극을 주면, 짜잔(mojo)! 뇌척수액 배출이 젊은 시절 수준으로 돌아간다.
 
혈관이 혈액 수송을 통해 산소와 영양분을 공급하는 상수도 역할을 한다면 림프관은 림프액을 통해 노폐물을 배출하는 하수도 역할을 담당한다. 서로 모양도 같고 안쪽으로는 유사한 내피세포로 구성되어 있어 혈관을 연구하면 자연스럽게 림프관 연구도 함께하게 된다. 혈관과 림프 그리고 뇌척수액에 대한 깊은 이해로 순환계를 통한 질병 예방과 치료에까지 나아가려는 노력의 결과가 Nature에 계속 실리는 것이다. 

시카고 러시 대학교의 Rupal Mehta는 Alzforum과의 인터뷰에서 "이것은 흥미로운 전임상 연구 결과이다."라고 말했다. "경부 림프관의 비침습적 기계적 조작은 진단, 치료 또는 약동학에 중요한 역할을 할 수 있다."

뇌척수액은 뇌에 충격을 완화하는 것 외에도 신경전달물질, 대사산물, 그리고 Aβ와 타우처럼 응집되는 단백질을 포함한 단백질과 같은 노폐물을 씻어낸다. 뇌를 순환한 후, 뇌막 림프관으로 배출된다. 이 림프관은 경막을 감싸고 두 쌍의 표층 경부 림프절로 배출되는데, 하나는 턱 바로 아래에, 다른 하나는 목 깊숙이 자리 잡고 있다. 노화나 알츠하이머병처럼 이 배수 체계가 느려지면 노폐물이 쌓여 뇌세포가 곤경에 빠질 수 있다. 과학자들은 이 복잡한 밸브, 펌프, 파이프, 그리고 접합부 네트워크가 뇌척수액(CSF)의 흐름을 어떻게 유도하는지 연구하며, 뇌의 위생 시스템을 정화하는 새로운 방법을 개발하고자 한다.

이러한 뇌의 배관을 추적하기 위해, 제1저자인 진호경, 윤진희, 홍선표, 그리고 동료들은 현미경으로 관찰했을 때 림프관이 녹색으로 빛나는 잘 확립된 Prox1-GFP 마우스를 이용했다. 뇌척수액의 흐름을 추적하기 위해, 연구팀은 뇌간 바로 위, 뇌척수액이 뇌를 순환하기 전에 모이는 저장소인 대수조에 형광 염료를 주입했다. 한 시간 후, 추적자의 절반은 턱 아래 림프절에, 나머지 절반은 목 안쪽에 묻힌 내경정맥을 감싸고 있는 림프절에 축적되었다. 연구팀은 턱 아래 접근이 용이한 림프절을 확대하여 세 개의 표층 경부 림프관을 발견했다. 두 개는 추적자에 의해 밝게 빛나 뇌척수액 배출의 주요 경로로 표시되었고, 세 번째 림프관은 어두운 상태를 유지했다(아래 이미지1 참조).

스위스 베른 대학교의 Steven Proulx와 Li Xin은 깊은 인상을 받았다. "뇌척수액이 심부 경부 림프절로 배출된다는 것은 오래전부터 알려져 왔지만, 림프망의 해부학적 구조는 여전히 불분명하다."라고 그들은 썼다. "이 연구는 scLV의 상세한 해부학적 특징을 밝히기 위해 설득력 있고 아름다운 고해상도 이미징을 수행했다."
 
그러나 나이는 생쥐의 뇌척수액 흐름에 좋지 않다. 18개월이 되자 이 림프절의 추적자 신호는 생후 2~3개월 영아의 신호에 비해 3분의 1로 감소했다. 이러한 속도 저하의 원인은 무엇일까? scLV 배관 상류의 림프관이 시들어 버린 것이다. 림프관의 표지자인 VEGFR3의 총량은 입천장에서 9~17% 감소했고, 코 안감 혈관에서는 80% 감소했다(아래 이미지 2).

하지만 나쁜 소식만 있었던 것은 아니다. scLV 혈관 자체는 상당히 우아하게 노화되었다. 18개월이 되어도 scLV-1과 scLV-2는 젊음의 아름다운 모습을 유지했다. 직경, 판막 간 길이, 그리고 평활근의 두께가 생후 2~3개월 영아의 그것과 매우 유사했다. 이 평활근은 어린 혈관의 평활근만큼 강하고 빈번하게 수축했다.

이 결과를 통해 과학자들은 아이디어를 얻었다. 만약 이 배수관이 여전히 튼튼하다면, 기계적으로 조작하여 림프절로 더 많은 뇌척수액을 펌핑하고 감소된 뇌척수액을 되돌릴 수 있을까? 이를 확인하기 위해 연구진은 자체적으로 Mini Massage Gun(아래 이미지)을 제작했다.

마취된 쥐를 대상으로 연구진은 마사지 건의 압력을 10~20g으로 부드럽게 조절한 후, 얼굴과 목의 여러 부위에 2초 동안 아래로 한 번의 유도 동작으로 마사지를 시행했다. 10회 마사지 주기는 눈에서 턱까지 4회, 코 옆에서 턱까지 4회, 그리고 scLV-1과 scLV-2 경로를 따라 목을 따라 2회 마사지하는 것으로 구성되었다. 이 주기를 두 번 반복하여 총 20회 마사지를 했고, 총 40초간 지속한 후 20초간 휴식을 취하여 1분짜리 마사지 세션을 구성했다.

노령 쥐의 경우, 5회 마사지 세션을 시행한 결과 scLV-1과 scLV-2의 추적자 신호가 거의 5배 증가했다(아래 이미지 4 참조). 어린 쥐의 경우, 한 번의 마사지 세션으로 혈액 흐름이 두 배 이상 증가했으며, 이는 마사지 중단 후 최소 5분 동안 지속되었다. 저자들은 노령 쥐나 어린 쥐의 치료 중단 후 5분 이상 지속되는 효과는 측정하지 않았다.

이러한 결과는 노화가 뇌막 림프 기능을 손상시키고 림프절로의 배액을 감소시킨다는 기존 연구 결과와 일치한다. 실제로 세인트루이스 워싱턴 대학교 Jonathan Kipnis 연구실의 과학자들은 림프 배액량을 증가시키면 노령 마우스의 인지 기능이 향상된다는 사실을 보고한 바 있는데, 이는 본 연구에서는 다루지 않았다(Da Mesquita et al., 2018).

그럼에도 불구하고 Proulx와 Xin은 이 방법이 치료적 잠재력을 가질 수 있다고 생각한다. 그들은 "이 [연구]는 표재 림프망(superficial lymphatic network)의 배수 용량을 선택적으로 조절하는 접근법을 제공할 뿐만 아니라 특정 신경학적 상태에서 유익한 것으로 입증될 경우 총 뇌척수액 청소를 향상시키는 새로운 길을 열어줄 수도 있다."라고 썼다. 마찬가지로 Mehta는 수동 림프 마사지(manual lymphatic massage) 또는 압박 장치가 언젠가 암, 두통, 감염 또는 단백증과 같은 질환을 관리하는 데 유용할 수 있다고 생각한다. 그러나 그녀는 인간의 해부학적 차이와 잠재적 부작용을 신중하게 조사해야 한다고 경고했다. 익돌근(masseter)과 측두하악관절(temporomandibutal joint)을 표적으로 하는 안면 마사지를 포함한 얼굴 마사지는 이미 일부 사람들이 긴장을 풀기 위해 사용하는 일반적인 관행이다. 이러한 기술이 뇌척수액 흐름을 자극하는지는 아직 알려지지 않았다.

고규영 교수와 동료들은 임상 연구를 고려하기 전에 해결해야 할 많은 의문점이 있는 초기 단계라고 생각한다. 그중 가장 중요한 것은 뇌척수액 청소가 애초에 나이가 들면서 왜 손상되는지에 관한 질문이다.

"꽤나 놀라운 일이다."라고 사우스햄튼 대학교의 Roxana Carare는 말했다. "하지만 뇌척수액(CSGF) 배액 증가가 간질액 배액(interstitial fluid) 증가와 어느 정도 관련이 있는지는 알 수 없다."라고 그녀는 말했다. 글림프 청소(glymphatic clearance)라고도 불리는 간질액 배액은 나이가 들수록, 그리고 알츠하이머병이 진행될수록 느려진다(Buccellato et al., 2022 및 Nedergaard and Goldman, 2020에서 검토).독자들은 임상 시험 이전에 우리가 집에서 무엇을 할 수 있나? 그 답은 놀랍게도 필자가 사용하던 '신경과학이 차세대 항암 영역이다.' 라는 제목의 세미나 자료에 존재한다. 'USANA'라는 회사가 만든 그림이다. 고규영 교수의 탁월한 연구가 셀프 마사지를 통해 우리들의 건강에 도움이 되기를 간절히 바란다.