누군가가 아밀로이드 플라크를 가지고 있다고 해서 그들의 인지 증상이 알츠하이머병(AD) 때문이라고 확신할 수는 없다. 왜냐하면 타우 엉킴(tau tangle)을 진단하지 않았기 때문이다.

전 세계 과학자들의 전례 없는 협력과 지난 10년 동안 PET 스캐너(scanners)에 자원하여 누워준 수천 명의 사람들 덕분에, 두 건의 거대한(behemoth) 타우-PET 연구는 타우 엉킴 병리가 비교적 임박한 인지 저하를 예측한다는 확실한 증거를 제시했다. 두 연구에서 수십 개 코호트(cohorts)에 참여한 수천 명의 참가자를 대상으로 타우-PET 스캔을 분석했다.

6월 16일 'JAMA'에 발표된 첫번째 연구는 정상적인 인지 기능을 가진 사람들이 비정상적인 타우-PET 검사 결과를 보유하고 있을 때 향후 5년 이내에 경도인지장애(Mild Cognitive Impairment, MCI) 또는 치매의 위험이 거의 60%라는 신호라고 밝혔다.

스웨덴 University of Gothenburg의 Alexis Moscoso와 Michael Schöll이 주도한 첫번째 연구는 미국, 캐나다, 브라질, 여러 유럽 국가, 한국(Seo SW, 서상원 교수) 등의 국제적인 47명의 저자가 참여했다. FDA 승인 임상 방법을 사용하여 21개 코호트(cohorts)에서 6,000명 이상의 참가자의 타우-PET 스캔을 시각적으로 검사한 결과, 과학자들은 인지적으로 정상인 사람의 약 10%, 경도 인지 장애가 있는 사람의 45%, 치매가 있는 사람의 87%에서 신경원섬유 엉킴 병리(neurofibrillary tangle pathology)를 발견했다. 

7월 16일 'Nature Neuroscience'에 발표된 두 번째 연구는 스웨덴 Lund 대학의 Oskar Hansson과 암스테르담 Vrije 대학교의 Rik Ossenkoppele, Colin Groot가 주도했다. 이 연구의 저자 97명 역시 전 세계에서 참여하였다(한국은 김준표, 서상원 교수). 그들은 정량적 방법을 사용하여 42개 코호트의 12,000명 이상의 참가자에서 타우 병리학 존재를 파악했다.
 
이 방대한 연구에서 주목할 만한 발견은 무엇일까? ApoE4는 타우 엉킴을 유발하는 데 강력한 역할을 한다. 예상대로 ApoE4 유전자를 두 개 보유한 사람들은 비보유자(noncarriers)보다 엉킴 현상이 먼저 나타났다.
 
이 두개의 거대한 연구는 타우-PET 스캔을 분석하기 위해 서로 다른 방법을 사용했지만, 연구에 포함된 코호트와 연구 저자들 중 상당수가 중복되었다.

이러한 대규모 통합 연구의 일부 결과는 이전의 소규모 연구 결과를 뒷받침한다. 펜실베이니아 피츠버그 대학교의 Tharick Pascoal은 "이러한 패턴은 이전에도 관찰되었지만, 이것이 코호트 특정 결과인지 아니면 다른 연구 관련 편향의 영향을 받았는지에 대한 의문이 여전히 남아 있었다."라고 말했다. "이 두 건의 대규모의 잘 설계된 연구는 이러한 현상이 일반화될 수 있다는 설득력 있는 증거를 제시한다."

또한 더 큰 표본은 연구에 새로운 통찰력을 제공하고 횡단면 데이터를 기반으로 종단적 질병 경로를 추정할 수 있는 통계적 동력을 제공했다고 암스테르담 대학교 의료센터의 Betty Tijms는 언급했다. "이러한 데이터 통합 접근 방식은 산발성(sporadic) AD에서 병리학적 변화가 언제 시작되는지 실제로 연구할 수 있는 몇 안 되는 방법 중 하나이다."

최초의 AD 추적자 플로르타우시피르(flortaucipir)가 살아있는 사람의 뇌에 숨어 있는 신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangle)을 밝혀낸 지 12년이 지났다. 그 이후로 AD를 비롯한 신경퇴행성 질환의 다양한 증상에 걸쳐 수천 명의 사람들을 대상으로 타우-PET 검사가 시행되었다. 검사 방법 및 분석 방식에 따라 결과는 달랐지만, 모든 연구에서 타우 병리, 특히 신피질(neocortex)을 침범한 타우 병리는 인지 저하를 예고한다는 결론을 내렸다(Strikwerda-Brown et al., 2022).

이는 아밀로이드-PET 검사나 아밀로이드의 체액 바이오마커와는 대조적이다. 증상이 나타나기 수십 년 전에 양성 반응을 보이지만, 인지 저하를 예측하는 데는 미흡하다. 이처럼 길고 예측 불가능한 시간 차이 때문에 과학자들은 아밀로이드 플라크의 바이오마커 증거가 있는 인지적으로 정상인 사람들을 전임상 AD로 진단해야 하는지, 아니면 단순히 질병 위험이 높은 것으로 간주해야 하는지에 대해 논쟁을 아직도 벌이고 있다.

과학자들은 타우 병리학 측정이 예후를 더욱 정확하게 만들고, 환자에게 항아밀로이드 치료 또는 향후 항타우 면역요법 및/또는 기타 치료를 시작할지 여부와 시기를 결정하는 데 도움이 될 수 있다고 믿는다. 이미 타우-PET는 임상시험 대상 환자를 선정하고 임상시험의 결과 측정 도구로 점점 더 많이 사용되고 있다.

하지만 타우-PET은 인지 저하를 얼마나 잘 예측할까? 그리고 타우-PET의 연관성과 그로 인한 인지적 결과에 영향을 미치는 요인은 무엇일까? 두 연구는 이러한 질문들을 다루고자 했다. 

Schöll과 Moscoso는 신경섬유매듭 병리와 인지 기능 저하 사이의 관계에 초점을 맞췄다. 그들은 타우-PET 스캔을 시각적으로 검사하는 기존 임상 프로토콜을 사용하여 연구 결과를 광범위하게 적용했다. 13개국 21개 코호트에 속한 6,514명의 참가자로부터 데이터를 수집했다. 모든 참가자는 타우-PET 스캔과 일련의 인지 평가를 받았다. 

Schöll은 Alzforum과 인터뷰에서 각 코호트의 스캔 데이터를 통합하고 업로드하는 클라우드 기반 도구를 개발했으며, 이후 "훈련된 국제적인 독자 집단"이 이 스캔 데이터를 시각적으로 검사했다고 밝혔다. 플로르타우시피르에 대한 기존 임상 사용 기준에 따라, 연구진은 전두엽 영역(frontal areas)에서 신호 유무와 관계없이 후외측 측두엽(posterolateral temporal), 후두엽(occipital) 및/또는 두정엽/쐐기앞소엽 영역(parietal/precuneus regions)에서 추적자 흡수가 관찰되는 경우 타우-PET 스캔을 "양성"으로 간주했다.

이 측정에 따르면 인지적으로 정상인 3487명의 참가자 중 약 10%가 양성 스캔 결과를 보였다. 이 비율은 50세에 1%에서 90세에 19%로 나이가 들면서 증가했다. MCI가 있는 1326명에서 엉킴이 더 흔했으며, 이 그룹에서도 나이가 들면서 유병률이 증가하여 40세에 26%, 60세에 35%, 90세에 51%가 되었다. 임상적 치매 진단을 받은 1,332명 중에서는 타우 병리가 더욱 흔했다. 그러나 이 그룹에서 타우-PET 양성률은 나이가 들면서 덜 흔해져서 60세에 88%로 최고치를 기록했지만 90세에는 65%로 떨어졌다.

타우 병리는 비원발성 타우병증(non-primary tauopathies)을 포함하여 AD 이외의 신경퇴행성 질환이 있는 사람들에게서도 나타났다. 의미변이 원발성 진행성실어증(semantic variant primary progressive aphasia , svPPA) 환자의 약 70%, 행동 변이 전두측두형 치매(behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD) 환자의 33%, 그리고 비유창성(with nonfluent) PPA 환자의 29%가 타우 엉킴 검사에서 양성 반응을 보였고, 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies, DLB) 환자의 35%도 마찬가지였다. 엉킴 검사 양성 반응을 보인 DLB 환자의 대부분은 Aβ 플라크도 가지고 있었지만, FTD 환자의 대부분은 아밀로이드-PET 검사에서 음성 반응을 보였다.

전체 연구 코호트에서 타우-PET 검사 양성 반응을 보인 환자의 압도적 다수(92%)가 아밀로이드 PET 검사에서 Aβ 플라크도 가지고 있었다. 인지적으로 정상인 아밀로이드 양성 환자의 경우 타우-PET 양성률은 연령에 따라 증가했지만, MCI 또는 치매 환자의 경우 연령에 따라 감소했다(아래 이미지 참조).

아밀로이드가 없는 사람들 중 인지 정상인과 MCI 환자의 경우, 엉킴 유병률은 연령에 따라 증가했지만, 치매 환자의 경우 감소했다. 이 그룹에서 타우 병리의 연령 관련 감소는 이전에 보고된 바 있으며(Beach and Malek-Ahmadi, 2021; Landau et al., 2024), 플라크에서도 유사한 현상이 보고되었다.

Schöll, Moscoso, 그리고 Alzforum과 인터뷰한 다른 과학자들은 엉킴의 이러한 감소 추세를 연령에 따른 뇌혈관 손상, 루이소체, 그리고 TDP-43 응집의 증가에 기인한다고 설명했다(Karanth et al., 2020). 나이가 들면서 엉킴이 아닌 이러한 다른 병리들이 인지 장애를 설명하는 경향이 커지면서, 엉킴을 가진 장애 환자의 비율이 감소한다. 더욱이, 이러한 무거운 병리학적 부담으로 인해 양성 기준치 이하의 미미한 신경섬유매듭조차도 환자의 임상 증상에 영향을 미칠 수 있다. 마지막으로, 다른 병리학적 증상 외에도 상당한 신경섬유매듭 병리학적 증상을 보이는 사람들은 연구에 참여하기에 너무 많은 손상을 입어 참여자가 감소할 가능성이 있다.

여성은 남성보다 타우 PET 검사 양성 반응을 보일 가능성이 더 높았고[2022.12.21 히트뉴스; 여성은 왜, 남성보다 알츠하이머 환자가 많은가], ApoE4 보유자는 비보유자에 비해 양성 반응을 보였다. 이러한 성별 및 유전자형 특이적 차이는 Aβ 병리 소견을 보이는 인지 장애 환자에서 가장 두드러졌다. 예를 들어, MCI를 가진 아밀로이드 양성 75세 노인 중 여성의 74%가 타우 양성 반응을 보인 반면, 남성은 62%였다. 같은 그룹에서 ApoE4 보유자의 71%가 타우 병리 소견을 보인 반면, 비보유자의 경우 59%였다.

타우-PET 검사 양성 반응은 인지 기능에 대해 무엇을 시사할까? 연구진은 5년간의 추적 관찰 기간을 살펴보았다. 기준선에서 Aβ 및 타우-PET 음성 반응을 보인 정상인 사람들이 MCI 또는 치매로 진행될 확률은 6.4%에 불과했다. 아밀로이드 양성 반응만 보인 사람들의 경우, 16.6%였다. 그러나 아밀로이드 및 탱글 검사 양성 반응을 보인 사람들의 경우, 그 비율은 무려 57.4%에 달했다. 경도인지장애(MCI)로 연구를 시작한 사람들의 경우, A-/T-, A+/T-, A+/T+의 치매 발생률은 각각 15.3%, 30.4%, 70%였다.

타우-PET 검사 양성 반응을 보인 모든 사람이 MCI나 치매로 진행될 운명은 아니라는 사실에 낙관적인 생각을 갖지 않도록, Moscoso는 이러한 절대 위험 수치는 사망 위험에 의해 상쇄된다고 지적했다. 특히 고령층의 경우, 상당수의 사람들이 인지 증상이 유의미하게 악화되기 전에 사망한다. Moscoso는 이러한 수치가 타우 병리의 인지적 결과를 과소평가할 가능성이 높다고 말했다. 따라서 타우-PET 양성 반응과 관련된 인지 기능 악화의 절대 위험은 연령이 증가함에 따라 감소했는데, 인지 기능 저하보다 사망이 더 일찍 발생하는 경우가 늘어났기 때문이다.

Moscoso는 이번 연구 결과를 통해 타우-PET가 인지 기능 저하의 중요한 예측 인자임을 확인했으며, 특히 아밀로이드 마커와 비교했을 때 더욱 그러하다고 밝혔다. 그는 Alzforum과의 인터뷰에서 "다른 바이오마커는 이처럼 높은 양성 예측도에 근접하지 못한다."라고 말했다.

보스턴 매사추세츠 종합병원의 버나드 한세우(Bernard Hanseeuw)는 "타우-PET 양성 반응이 향후 5년 내 AD 증상 발생 위험 50% 이상과 관련이 있다는 증거는 이러한 사람들에게 증상 발현 전 알츠하이머병의 임상적 진단을 알리고 이 집단을 대상으로 예방 임상시험을 실시할 타당성을 제공한다고 생각한다."라고 말했다. Hanseeuw는 두 번째 논문의 공동 저자이다. 그는 향후 연구에서 아밀로이드 플라크를 가진 사람들 중 일부를 타우 엉킴이나 인지 기능 저하로부터 보호하는 생물학적 기전을 조사해야 한다고 말했다.

캘리포니아 대학교 샌프란시스코 캠퍼스(UCSF)의 Gil Ravinivici는 두 논문의 공동 저자이다. 그는 타우-PET의 예측력에도 감명을 받았으며, 이 데이터가 임상의들에게 예후, 진단 및 치료 결정에 타우-PET을 활용하는 방법에 대한 정보를 제공할 것이라고 생각한다. 그는 Alzforum과 인터뷰에서 타우-PET이 이미 UCSF에서 이러한 방식으로 사용되고 있으며, 많은 검사가 보험 적용을 받고 있다고 말했다. 그러나 현재 타우-PET은 전문 센터에서만 이용 가능하며, FDA 승인 임상 사용 기준에 따라 인지 증상이 있는 환자에게만 적용된다.

Ravinivici는 이러한 연구 결과는 아밀로이드 바이오마커 양성 반응을 보이는 인지적으로 정상인 사람들에게 유용할 수 있음을 시사한다고 말했다. 타우-PET은 현재 타우 병리학을 검출하고 병기(病期)를 결정하는 데 있어 표준이지만, MTBR-tau243과 같은 타우 엉킴을 검출하는 유체 바이오마커의 등장은 이 중요한 측정법에 대한 접근성을 확대할 수 있을 것이다(혈액 검사로 타우 엉킴을 진단할 수 있을까?

두 배로 늘리기(Doubling Down)

Nature Neuroscience에 보고된 바와 같이, Ossenkoppele와 동료들은 42개 코호트에서 12,048명의 참가자로부터 수집한 타우-PET 데이터를 사용하여 타우-PET, 연령, 성별, ApoE 유전자형 및 기타 영향 요인 간의 관계를 규명했다. 시각적 판독을 통해 스캔 결과를 양성 또는 음성으로 판정했던 Moscoso의 연구와는 달리, Ossenkoppele는 뇌의 여러 영역에서 타우 추적자 흡수(uptake)를 측정하기 위해 정량적 방법을 사용했다. 과학자들은 플로르타우시피르뿐만 아니라 2세대 타우 추적자를 사용한 코호트도 포함했다.

이러한 방법론의 차이에도 불구하고 두 연구는 많은 유사한 결론을 도출했다. 정상 인지 기능을 가진 7,394명의 참가자 중 약 8%가 측두 타우 엉킴을 보였고, MCI 환자 2,177명 중 36.8%, 치매 환자 2,477명 중 64.4%가 측두 타우 엉킴을 보였다. 측두엽 피질이 타우 엉킴으로 가득 찬 대부분의 사람들은 Aβ 플라크도 가지고 있었다. 아밀로이드를 가진 사람들 중 인지적으로 정상인 집단에서는 고령층에서 타우-PET 양성률이 증가했지만, MCI나 치매를 가진 집단에서는 연령이 증가함에 따라 감소했다(아래 이미지).

타우 추적자 uptake를 관심 영역으로 분류한 결과, 과학자들은 내후각 피질에서 측두 피질, 그리고 그 너머까지 연령에 따른 진행을 발견했다. 특정 연령대에서 측두 피질보다 전자에서 더 많은 엉킴이 검출되었다. 예를 들어, Aβ 양성이고 인지적으로 정상인 80세 노인 중 30%는 내후각 피질에, 22.2%는 측두 피질에, 그리고 11%는 뇌 전체에 타우 병리 소견을 보였다. 이러한 특징적인 진행 양상은 수많은 신경병리학 및 타우-PET 연구(예: Braak and Braak)와 일치한다.

이 연구의 방대한 표본 규모는 과학자들이 타우-PET와 ApoE를 포함한 다른 요인들 간의 연관성을 파악할 수 있는 통계적 근거를 제공했다. 정상적인 인지 기능을 가진 사람들 중 ApoE4 보유자는 비보유자보다 측두엽 타우 엉킴을 보일 가능성이 더 높았다. ApoE4 보유자는 또한 더 어린 나이에 Aβ와 타우 병리를 모두 나타냈다. 예를 들어, 인지적으로 정상인 사람의 10%가 Aβ 플라크 양성 판정을 받는 연령은 E4/E4 보유자의 경우 40.5세, E3/E4 보유자의 경우 49세, E4 비보유자의 경우 56.5세였다. 이에 비해, 내후각피질(entorhinal cortex)에 타우 엉킴을 보이는 사람의 10%가 나타나는 연령은 E4/E4 보유자의 경우 44.5세, E3/E4 보유자의 경우 63.5세, E4 비보유자의 경우 77.5세였다.

저자들은 "이러한 결과는 집단 수준에서 E4/E4 인지 장애가 없는 사람들이 E4 비보유자가 Aβ 양성이 되는 것보다 더 어린 나이에 내후각피질(entorhinal cortex)에서 타우 양성이 된다는 것을 시사한다"고 기술했다. 엉킴은 몇 년 후에 침윤되는 측두엽 피질에서 E4/E4 보유자는 비보유자가 아밀로이드 양성이 되는 것과 비슷한 나이에 엉킴을 발생시킨다(아래 이미지 참조). 

스페인 바르셀로나 Sant Pau 생물의학 연구소의 Victor Montal과 Juan Fortes는 ApoE가 타우 병리에 미치는 이러한 극적인 효과를 두 연구에서 가장 주목할 만한 결과 중 하나로 꼽았다. "이러한 결과는 ApoE4 동형접합체와 ApoE3 개체 간의 타우-PET 신호에서 나타난 병리학적 차이가 병리학적 부담의 전반적인 증가보다는 병리학적 발생 시점의 변화를 반영한다는 가설을 종합적으로 뒷받침한다."라고 그들은 기술했다. "환자가 증상이 나타나는 알츠하이머병 단계에 도달하면 유전자형 관련 차이가 수렴하는 것으로 보인다." 그들은 이 결과가 ApoE4 동형접합체가 기저 알츠하이머병 병리의 확실한 예측 인자임을 시사하는 이전 연구(2024년 5월 뉴스)와 일치한다고 생각한다.

Moscoso와 마찬가지로 Ossenkoppele도 여성이 남성보다 엉킴을 경험할 가능성이 더 높고, 더 젊은 나이에 발생한다는 것을 발견했다. 여성은 남성보다 2년 일찍 Aβ 양성이 되었으며, Aβ-PET 양성과 타우-PET 양성 사이의 시차가 더 짧았다. 이는 아밀로이드가 남성보다 여성에서 타우 엉킴을 더 빨리 유발함을 시사하며, 이는 소규모 연구 결과를 뒷받침한다(2025년 3월 뉴스; Wang et al., 2024).

마지막으로, 두 연구 모두 타우-PET 소견을 타우 병리의 신경병리학적 검사와 비교했다. 지금까지 타우-PET 검사는 일반적으로 'Braak V-VI'에서 타우 엉킴이 비교적 진행된 경우에만 양성으로 판정되지만, 추적자가 개선되면 이러한 결과가 달라질 수 있다. 두 연구 모두에서, 연구진은 살아있는 코호트와 신경병리학적 코호트에서 타우 병리의 유병률에 차이가 있었지만, 주요 경향은 동일함을 발견했다. 즉, 타우 병리는 아밀로이드와 관련이 있으며, 인지적으로 정상인에서는 연령이 증가함에 따라 증가하는 반면, 인지 기능이 저하된 사람에서는 연령이 증가함에 따라 감소한다.

"요약하자면, 이 두 연구는 소규모 코호트 연구 결과를 검증하며, 알츠하이머병 진단 및 예후에 있어 타우-PET의 중요한 역할을 강조한다."라고 Pascoal은 기술했다. "이 두 연구는 '타우-40522652PET'이 '아밀로이드 PET'에 대해 상호 보완적인 가치를 지녔음을 강조하고, 알츠하이머병 환자 평가에서 타우-PET의 임상적 적용을 뒷받침한다."

타우-PET이 아직 임상에서 널리 사용되지 않고 있기 때문에, Ossenkoppele는 두 연구의 결과가 임상시험 설계, 특히 참가자 선정 및 치료 반응 모니터링에 매우 유용할 것이라고 생각한다. 특히 타우 표적 치료법을 평가하는 임상시험에서 더욱 유용할 것이라고 그는 덧붙였다.

[타우-PET은 인지 저하를 얼마나 잘 예측할까? 그 질문의 답을 가르쳐주는 이 Alzforum 기사는 읽을수록 더위가 떠나는 것처럼 시원하다. 마곡 제넥신 사무실에서 생각해 본다.