독특하게 알츠하이머병 치매의 ~70%가 여성이다. 과학자들은 알츠하이머병이 왜, 어떻게 여성에게 더 많은 지 정확하게 알지 못한다. 수많은 연구에서 여성이 타우(tau) 병리에 특히 취약하다는 암시가 있지만 과학자들은 확실한 데이터가 부족했다.
 
'장기적 타우 PET 연구(longitudinal tau PET studies)'는 알츠하이머병과 노화와 관련하여 타우 축적을 추적하는 연구이다. 시간 축에서 단면이 아니라 오랜 시간을 걸쳐 추적하는 것이다. 이제 분석이 가능한 6개의 '장기적 타우 PET 연구'에 대한 메타 분석이 지금까지 존재하는 가장 강력한 성별 차이의 증거를 제공한다.
 
3월 3일 JAMA Neurology에 Massachusetts General Hospital, Charlestown의 Rachel Buckley가 이끄는 과학자들은 아밀로이드 플라크가 있는 사람들 중에서 여러 뇌 영역의 엉킴이 남성보다 여성에게 더 빨리 축적되었다고 보고했다. APOE4 대립(allele) 유전자를 가지고 있으면 아밀로이드에 미치는 영향과 관계없이 여성의 타우 엉킴 확산을 더욱 부추겼다.

이 발견은 여성이 질병 초기 단계에서 항아밀로이드 요법을 받아야 할 수도 있음을 의미하지만 여성이 치료를 시작해야 하는 정확한 시기나 이러한 성(姓) 차이의 근저에 있는 생물학적 요인은 불분명하다. Ludwig Maximilians University, Munich의 Nicolai Franzmeier와 Davina Biel은 이 데이터가 견고하고 설득력이 있다고 말했다. Banner Alzheimer Institute, Phoenix의 Pierre Tariot도 이런 주장에 동의했다. Tariot은 Alzforum에 "저자들은 여성이 남성보다 더 공격적인 타우 축적을 경험한다는 설득력 있는 주장을 하고 있다."라고 말했다.

여성의 엉킴 부하가 더 높다고 보고한 이전 연구 대부분은 단면적(cross-sectional) 연구였다(Buckley et al, 2020; Edwards et al, 2021). 이는 축적에 차이가 있는지, 아니면 여성이 엉킴에 더 강해서 주어진 임상 단계에서 더 높은 부하를 견뎌냈는지에 대한 답이 나오지 않는다. 몇몇 종단(longitudinal) 타우 PET 연구는 전자의 사례를 강화했지만, 이 연구는 참여자가 500명 미만이었고, 어떤 경우에는 통계적 유의성에 미치지 못했다(Smith et al, 2020; Wang et al, 2024).

더 강력한 답변을 얻기 위해, 제1저자 Gillian Coughlan은 6가지 '장기적 타우 PET 연구'의 데이터를 분석했다. 6가지 연구는 알츠하이머병 신경영상 이니셔티브, 버클리 노화 코호트 연구, BioFINDER 1, 하버드 노화 뇌 연구, Mayo Clinic 노화 연구, Wisconsin 알츠하이머 예방 등록부 등이다. 전체적으로 메타분석은 기준선에서 인지적으로 건강한 1,376명의 참가자로 구성되었다. 그들은 평균 72세였고 55%는 여성이었다. 모두 기준선 아밀로이드 스캔과 평균 3년 동안 여러 번의 타우 PET 스캔을 받았다. 5개 연구에서 타우 추적자 플로르타우시피르(flortaucipir)를 사용했고, WRAP에서는 MK-6240을 사용했다.

전체 코호트에서 엉킴 축적은 성별에 따라 다르지 않았다. 이 인지적으로 건강한 코호트의 대부분은 아밀로이드 음성이었고 연구 기간 동안 타우 PET 신호에 거의 변화가 없었다. 그러나 기준선에서 아밀로이드 양성이었던 401명의 참여자 중에서는 상황이 달랐다. 여성은 하측 측두엽, 측두방추상회, 측두측 후두엽 피질에서 남성보다 더 빨리 엉킴을 축적했다. Franzmeier와 Biel은 "[이 영역은] 뇌 전체에 타우가 널리 퍼지는 데 중요한 진입점 역할을 한다."라고 언급했다.

Flortaucipir를 사용한 5개 연구에서 효과는 작았으며, 여성은 이러한 영역에서 남성보다 1년에 0.001~0.020 SUVR을 더 많이 추가했다. WRAP에서 효과는 더 컸으며, 측두방추상회에서 0.037 SUVR에서 측두측 후두엽 피질에서 0.074 SUVR까지 다양했다. MK-6240은 Flortaucipir보다 민감하고 동적 범위가 더 넓어 이 추적자가 엉킴 부하의 작은 변화를 더 잘 포착할 수 있을 것으로 보인다.

그 척도의 반대편에서 성별 차이가 나타나지 않은 연구는 BACS였다. 아밀로이드 양성에 대한 가장 낮은 역치는 10센틸로이드였고, 가장 나이 많은 참가자는 평균 기준 연령이 76세였다. 엉킴은 아밀로이드 부하가 높고 나이가 어릴수록 더 빨리 축적되는 것으로 알려져 있다.

저자들은 또한 APOE4 보유자 사이에서 성(性) 효과를 찾았다. 여기서 그들은 미묘한 차이를 발견했는데, 여성 E4 보유자는 아밀로이드 부하를 고려하더라도 남성 보유자보다 하측 측두엽에 더 많은 엉킴을 축적했다. "그것은 아밀로이드가 유일한 요인이 아니라는 것을 의미한다."라고 Buckley는 말했다. 동물 연구에 따르면 E4 대립유전자는 아밀로이드와 독립적으로 타우 병리를 악화시킬 수 있다(2023년 11월 뉴스). 최근의 또 다른 연구에서는 여성에서 ApoE 대립유전자 수와 신경퇴행의 표지자인 CSF의 총 타우 수치 사이에 남성보다 더 강한 상관관계가 있다고 보고했다(Xu et al., 2025).

이러한 성 차이를 유발하는 원인과 관련하여 이전 연구에서는 폐경 시 호르몬 변화 또는 X 연관 유전자의 영향을 암시한다(Buckley et al., 2022). Buckley는 두 가지 가능성을 모두 추구할 계획이다.

이는 여성 건강에 어떤 의미가 있을까? 더 빠른 엉킴 축적은 여성에 대한 항아밀로이드 면역 요법의 효능을 약화시킬 수 있다. 시험 데이터는 이를 뒷받침한다. 간테네루맙(Gantenerumab) 3상 연구에서 여성은 남성보다 기준 엉킴 부하가 더 높았고 약물에서 인지적 이점을 얻지 못했다(2023년 4월 컨퍼런스 뉴스). 레카네맙 3상 시험에서도 남성이 여성보다 더 많은 이점을 얻었다(2022년 12월 컨퍼런스 뉴스). 그러나 기준선 엉킴 부하에 따라 참가자를 선정한 도나네맙 3상에서는 성별 차이가 없었다.

Franzmeier와 Biel은 'Alzforum'에 "항-Aβ 면역 요법을 시작하기 위한 최적의 임계값은 성별에 따라 다를 수 있으며, 여성에게 조기에 개입하면 임상적 이점을 극대화할 수 있다."라고 말했다. 그럼에도 불구하고 Tariot은 여성과 남성 참가자의 뚜렷한 공동 병리 또는 약물 사용과 같은 다른 설명이 시험에서 성별 차이를 설명할 수 있다고 경고했다. Buckley는 치료 권장 사항을 내리기 전에 더 많은 연구가 필요하다는 데 동의한다. 그녀는 엉킴 축적이 여성과 남성 사이에서 처음 갈라지는 시점을 알고 싶어한다. 그동안 Buckley는 과학자들이 성별에 따라 기준선 및 결과 시험 데이터를 계층화하여 이 분야에서 더 많은 데이터를 수집하는 데 도움이 되어야 한다고 생각한다.

뇌 아밀로이드가 있는 사람들 중 여성은 남성보다 엉킴이 더 빨리 축적되었기에 여성은 아밀로이드 면역 요법을 더 일찍 시작해야 할 것 같다.