알츠하이머(AD)의 원인분석에 가장 많이 거론되는 것은 신경세포 겉과 안의 2개의 비정상적인 단백질 축적이다. 신경세포 겉에 아밀로이드베타(amyloid beta protein, Aβ)로 구성된 노인판(senile plaque)이 축적하면 신경이 접촉하고 연결하는 것을 어렵게 만든다. 신경세포 안에는 과인산화된 타우단백(hyperphosphorylated tau protein)으로 이루어진 신경섬유농축제(neurofibrillary tangle)가 축적되어 결국 뇌세포를 파괴시켜서 생기는 것으로 알려졌다. 

AD에서 타우 엉킴은 측두엽(temporal lobe)과 피질(cortex)에 축적되지만 소뇌(cerebellem)와 뇌간(brainstem)과 같은 다른 영역은 그대로이다. 휴스턴의 Baylor College of Medicine의 Huda Zoghbi가 이끄는 과학자들은 7월 31일 bioRxiv에 게재한 사전 인쇄본에서 이런 사실의 이유를 제시했다. 연구자들은 '말초(pheriphery) 신경계'에서 흔히 볼 수 있는 다른 동형보다 250개의 아미노산이 더 붙어 거의 두 배나 큰 "슈퍼 타우"로 알려진 스플라이스 변이체(splice varian)에 집중하였다. 

연구자 본인들이 먼저 놀란 것은 야생형 마우스(wild type)의 소뇌와 뇌간에서 이 슈퍼 타우를 발견한 것이다. 시험관 내 연구에서는 슈퍼 타우가 타우의 과인산화와 응집에 저항했으며 다른 형태의 타우보다 더 쉽게 분해되는 것으로 나타났다. 저자들은 이것이 슈퍼 타우가 뇌를 엉킴으로부터 보호하는 데 도움이 될 수 있음을 암시한다고 생각했다. 이를 뒷받침하기 위해 그들은 건강한 대조군보다 AD 환자의 소뇌에서 더 많은 타우를 발견했지만 피질에서는 그렇지 않았다.

다른 사람들은 이 데이터가 후속 연구할 가치가 있다는 데 동의했다. "이 동형체가 응집체와 상호작용하는 방식과 신경 생리학에서의 역할을 더 잘 이해하는 것이 매우 필요하다." 영국 케임브리지 대학의 윌리엄 맥이완이 Alzforum에 편지를 썼다. 필라델피아 드렉셀 대학 의대의 이츠하크 피셔는 이 발견이 타우 치료법을 개발하는 데 사용될 수 있다고 언급했다. "저는 이 연구의 질과 중요성, 그리고 결과의 생리적, 임상적 의미에 깊은 인상을 받았다." 라고 피셔가 댓글에 적었다(아래 댓글). 그런데 30년 전에 발견되었지만 왜 뇌 안에서 중요성 인식이 늦어졌을까?

인간의 뇌에는 N-말단 도메인이 없거나, 하나 또는 두 개 포함되고, 미세소관 결합 영역이 세 개 또는 네 개 포함됨에 따라 결정되는 6가지 일반적인 타우 동형이 있다. 이 종 중 가장 큰 4R2N 타우는 441개 아미노산 길이이다. 그러나 상대적으로 연구가 부족한 "슈퍼 타우" 변종은 두 개의 추가 N-말단 엑손이 포함되어 758개 아미노산으로 정점에 도달한다(위 그림). 1990년대에 발견된 이래로 이 슈퍼 타우는 주로 말초 단백질로 여겨져 왔다(Goedert et al., 1992; Couchie et al., 1992).

Zoghbi와 동료들은 슈퍼 타우를 연구하려고 하지 않았다. 하지만 대신 뇌 영역 전체에 걸친 타우 동형의 분포를 비교하는 동안 그것을 재발견했다. 첫 번째 저자인 다은 클로이 청은 6개월 된 야생형 마우스의 소뇌와 뇌간에서 큰 동형을 확인했다. 큰 타우 스플라이스 접합에 대한 특정 프라이머를 사용한 정량적 역전사 PCR은 이 전사체가 소뇌와 뇌간의 타우의 10~15%를 구성하지만 다른 곳에서는 10배 덜 풍부하다는 것을 보여주었다. 피질 타우의 약 1%가 슈퍼 타우였다. 단백질 수치를 측정하기 위해 저자는 거대 단백질의 마우스와 인간 버전 모두에 대한 특정 항체를 생성했다. 마우스 항체는 피질보다 소뇌와 뇌간에서 약 3배 더 많은 단백질을 측정했다.

저자는 슈퍼 타우의 존재가 이러한 영역이 엉킴에 대한 저항성을 설명하는지 궁금해했다. 여러 가지 관찰 결과가 이를 뒷받침했다. 첫째, 이 동형은 미세소관에 더 강하게 달라붙는다. 저자들은 고유한 세그먼트(segment)에서 5개의 새로운 미세소관 결합 모티프를 확인했고, 경쟁적 결합 검정에서 4R2N 타우를 대체할 수 있다는 것을 발견했다. 슈퍼 타우는 또한 더 쉽게 분해된다. 짧은 형태에서는 없는 20개의 유비퀴틴화 부위를 포함하고, 더 많은 유비퀴틴 태그를 축적하며, 세포에서 두 배 더 빨리 제거된다. 아마도 이러한 이유로 노화된 마우스에서 초대형 타우는 과인산화되지 않았다.

이러한 모든 요인은 응집이 감소하는 결과를 가져와야 한다. 이를 테스트하기 위해 저자들은 세포 접종 검정에서 응집되기 쉬운 P301L 돌연변이를 각각 포함하는 4R2N 또는 슈퍼 타우를 발현시켰다. 4R2N은 더 큰 슈퍼 타우보다 3배 더 많은 응집체를 형성했다. 마찬가지로 저자들이 아데노바이러스 벡터를 사용하여 신생 마우스의 뇌에서 두 종을 모두 발현시켰을 때, 4R2N 타우는 6개월 후에 15배 더 많은 불용성 침전물을 유발했다.

사람과 관련성을 조사하기 위해 저자는 11명의 AD 환자와 8명의 건강한 대조군의 소뇌와 중간 측두회에서 타우 전사본을 비교했다. 대조군 뇌에서 소뇌는 측두 피질보다 약 2배 더 많은 큰 타우를 발현했지만, AD 뇌에서는 차이가 6배로 불어나 큰 동형체의 생성이 증폭되었음을 시사했다. 단백질 수준에서 AD 환자의 소뇌에는 대조군 소뇌보다 약 2배 더 많은 큰 변이가 있었다.

Fischer는 자신과 다른 사람들의 이전 연구에서 슈퍼 타우가 타우 오접힘에 대해 보호 효과가 있을 수 있다고 예측했다고 언급했다(예: Fischer and Baas, 2020). "빠진 것은 퇴화의 실험적 모델에서 얻은 생체 내 확인 및 데이터와 인간 조직에서 얻은 뒷받침 데이터였다. 이 새로운 발견은 중요한 새로운 정보를 제공한다." 라고 Fischer는 말한다.

저자는 그들의 입장에서 특정 타우 스플라이스 변형체에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 대형 단백질의 상대적 생산을 강화할 것을 제안했다. 그들은 그것이 마우스 모델에서 타우 병리를 개선하는지 여부를 탐구할 계획이다. 또한 Zoghbi는 뉴욕 마운트 시나이 아이칸 의대의 Alison Goate와 협력하여 AD 병리에 회복력이 있는 사람들의 뇌에 더 큰 슈퍼 타우가 있는지 조사하고 있다.

다시 요약하면 슈퍼 타우 변종은 소뇌와 같은 엉킴에 저항하는 뇌 영역에서 발견되고 이 변종은 빠르게 분해되고 인산화와 응집에 저항한다. AD 환자의 경우, 슈퍼 타우 생성은 소뇌(cerebellum)에서 증가하지만 피질(cortex)에서는 그렇지 않다. 슈퍼 타우가 뇌에서 엉킴을 보호한다면 대박이다. Super-Size Me.