파킨슨병에서 가장 특징적인 증상은 운동 완서(運動 緩徐), 즉 몸 움직임 폭이 작아지고 느려지는 상태이다. 안정 시 떨림, 근육 경직, 자세 이상을 특징으로 하는 진행성 운동 이상질환이다. 따라서 파킨슨병 약물치료의 목표는 운동 이상 증상을 감소시키고 약물 부작용을 최소화하며, 인지기능 변화를 관리하여 환자가 일상생활을 영위할 수 있도록 하는 것이다.

파킨슨병의 초기 약물치료는 L-DOPA(Levidopa) 제제나 Dopamine agonist, MAO-B (monoamine oxidase type B) inhibitor를 사용한다. 뇌에서 부족한 도파민을 공급하여 운동 이상 증상을 감소시켜주는 것이다. 도파민 공급을 최대화하기 위해 Tolcapone(톨카폰)이 파킨슨병 치료에 사용되기도 한다.

왜 카테콜-O-메틸기전달효소(COMT)를 억제하는 약물인 톨카폰을 파킨슨병 치료 약물에 더하는가? COMT 억제제는 아드레날린, 노르에피네프린, 도파민과 같은 카테콜아민(catecholamine)의 대사를 억제한다. 그러기에 톨카폰과 같은 COMT 억제제는 도파민과 L-DOPA(Levidopa)의 분해를 억제하여 체내에 더 지속하기 위하여 사용된다.

연세대 김영수 교수팀이 치매 유발 타우 단백질의 응집 기전을 규명한 논문이 'Angewandte Chemie International Edition'에 'Drug Discovery and Screening Tool Development for Tauopathies by Focusing on Pathogenic Tau Repeat 3 Oligomers' 라는 제목으로  최근에 출간되었다.

알츠하이머병(AD)을 포함한 타우병증은 뇌 내에 타우 양성 봉입체가 존재한다는 점에서 구별된다. 비정상적인 타우 축적은 병원성 타우 씨앗, 즉 프리온(prion) 유사 타우 구조에 의해 시작되는 것으로 추정되며, 이는 원래 타우를 큰 응집체로 모집하고 결국은 잘못 접는다. 새로운 증거에 따르면 3개 또는 4개의 불완전한 반복(R1-R4)으로 구성된 타우 내의 미세소관 결합 도메인이 해로운 씨앗 유사 효과를 시작하는 역할을 할 수 있다. 

병리학적 조건에서 타우는 구조적 변화를 겪어 길쭉한 구조를 취한다. 최근 관찰 결과에 따르면 이 연장 중에 미세소관 결합 반복에서 아밀로이드 모티프(motiff)가 노출되면 타우 응집이 유발된다. 또한 크라이오 전자 현미경(cryo-EM) 분석 결과 AD 환자와 다른 타우병증이 있는 개인의 뇌에서 분리된 타우 필라멘트는 주로 타우 반복 도메인으로 구성된 구조화된 코어(core)를 나타내어 응집하는 역할을 강조한다.
 
또 다른 증거에 따르면 타우 단백질은 분해효소 프로테아제(protease)에 의해 자주 절단되고 반복 영역을 포함하는 잘린 타우 단백질은 AD에서 확인된 것과 유사한 필라멘트를 쉽게 형성한다. 이러한 결과를 종합해 보면 타우 반복이 타우병증을 유발하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다. 그러나 씨앗과 같은 행동을 보이는 타우 종(種)의 정확한 최소 영역과 병리학적 발현은 아직 결정적으로 알지 못한다.
 

병원성 프리온과 같은 특성을 가진 타우 반복이 무엇인지 알아내기 위해 연세대 연구팀은 세포 및 쥐 모델에서 아밀로도 생성, 신경 독성 및 인지 저하를 포함하여 AD 특성을 유도하는 능력에 대해 각 타우 반복을 합성하고 조사했다. 그 후 연구팀은 식별된 독성 변이체를 유망한 치료 표적으로 간주하여 스크리닝 플랫폼에 통합했다. 이 플랫폼을 활용하여 연구팀은 식품의약국(FDA) 승인 약물을 포함하는 형광 화학 라이브러리를 평가하여 병리학적 종과 직접 상호 작용하는 화합물을 식별하고 치료 효능을 평가했다.

연구팀은 병원성 프리온과 유사한 특성을 보이는 것을 식별하기 위해 개별 타우 반복을 화학적으로 합성했다. 주목할 점은 반복 3(R3)이 응집을 촉진하는 유도제가 없는 경우에도 중합, 독성 필라멘트 형성 및 인지 장애를 유발하는 놀라운 경향을 보였기에 생리학적 관련성을 강조한다. 또한 올리고머 R3가 특히 병적인 형태로 식별되어 스크리닝 플랫폼의 확립을 촉진했다. 스크리닝을 통해 톨카폰(tolcapone)은 PS19 형질전환 마우스에서 병적 타우 응집체에 대한 치료 효능을 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.
 
연세대 연구팀과 아밀로이드 솔루션의 스크리닝 플랫폼은 타우병의 진행에 연루된 펩타이드와 선택적으로 상호 작용하는 화합물을 식별하는 데 귀중한 길을 제공한다. 이번 연구를 통하여 톨카폰의 약물 재창출이 가능해질 수도 있다. 도파민을 분해하는 COMT 효소의 억제제인 톨카폰이 타우(tau)의 anti-aggregation에 관여한다는 것이 매우 흥미롭다.