아주 작은 아미노산 유도체 하나가 알츠하이머병을 훨씬 더 악화시킬 수 있을까? 8월 25일자 Science에 실린 스탠포드 대학교 의대의 카트린 안드레아슨이 이끄는 연구진이 답을 준다. Aβ 또는 타우(tau) 올리고머에 반응하여 성상세포(astrocytes)가 아미노산인 트립토판(tryptophan)의 대사물인 키누레닌(kynurenine)을 대량으로 생성하여 당분해(glycolysis)와 젖산 생성을 방해한다고 보고했다. 왜 젖산인가? 젖산이 부족하면 뉴런이 균열되고 시냅스 가소성이 시들해진다.

좋은 소식은? 이 모든 것이 트립토판을 키누레닌으로 전환하는 인돌아민-2,3-다이옥시게나제 1(indoleamine-2,3-dioxygenase 1, IDO1)의 소분자 저해제를 통해 예방할 수 있다는 것이다. IDO1 저해제는 일부 종양이 트립토판 유도체를 뿜어낼 때 면역 체계를 피하기 때문에 보조 항암제로 개발되었다. 또한 단핵구와 T 세포 반응을 억제한다. 그러기에 Andreasson은 이러한 약물이 AD 및 타우병증과 같은 다른 신경퇴행성 질환에 재활용될 수 있는지 조사해야 한다고 말했다.

"이 연구는 알츠하이머와 다른 신경퇴행성 질환에 대한 엄격성과 중요성 면에서 뛰어나다." 시드니 뉴사우스웨일즈 대학교의 Bruce Brew가 Alzforum(아래 댓글)에 썼다. "이 연구는 AD의 원인에 대한 새로운 기전적 통찰력을 제공하여 잠재적인 새로운 치료법을 용이하게 한다."

상하이 복단 대학교의 Qing Yang은 AD에서 대사를 조절하는 IDO1의 미지의 역할을 조사하는 데 중요하다고 생각했다. "이 중요한 보고서는 신경퇴행성 질환에서 IDO1과 대사 장애에 대한 미래 연구의 길을 열 것이다."라고 그녀는 말했다. 

키누레닌은 1853년 독일 화학자 유스투스 폰 리비히가 개 소변[Gr. dog + urine]에서 처음 발견했기에 여기서 이름을 따왔다. 키누레닌은 여러 가지 생물학적 효과를 가지고 있다. 1980년대에 과학자들은 키누레닌이 퀴놀린산과 같이 흥분독성을 유발하거나 키누레닌산과 같이 흥분독성으로부터 보호하는 화합물로 대사된다는 것을 발견했다(Foster et al., 1983; Foster et al., 1984). 나중에 독일 하이델베르크 대학 병원의 Michael Platten 연구실에서 키누레닌이 다이옥신과 같은 독성 화학 물질에 의해 작동될 수 있는 전사 조절자인 아릴 탄화수소 수용체(AhR)를 활성화한다고 보고했지만 당시에는 알려진 내인성 리간드가 없었다(Opitz et al., 2011). 나중에 Yang은 Aβ 독성이 키누레닌-AhR 경로에 따라 달라진다고 보고한 반면, 다른 연구자들은 혈장에서 트립토판 대사산물이 조기 AD 환자의 신경 변성 표지자와 상관관계가 있다는 것을 발견했다(Duan et al., 2020; Chatterjee et al., 2019). Framingham Health Study에서 혈장 키누레닌 경로 표지자는 또한 미래의 치매를 암시했다(Chouraki et al., 2017). 이렇게 작은 분자인 키누레닌은 많은 힘을 행사하는 것으로 보인다.

Andreasson은 키누레닌의 면역 반응에서의 역할에 대해 궁금하였다. 첫 번째 저자인 Paras Minhas와 동료들은 키누레닌이 대식세포에서 NAD+ 생산을 주도하고 이 경로가 없으면 효과기 기능과 식세포 작용이 사라진다는 것을 발견했다(Minhas et al., 2019). 이것이 AD와 관련이 있는지 알아보기 위해, Minhas는 IDO1 음성 마우스를 아밀로이드증 (amyloidosis)의 APP/PS1 모델과 교배시켰다. "우리는 이러한 교배가 더 나쁠 것이라고 예상했다. 하지만 정반대의 결과를 보고 충격을 받았다." Andreasson이 Alzforum에 말했다. IDO1이 없는 음성 마우스는 정상인 것처럼 보였다.

무슨 일이 일어났을까? 이를 알아보기 위해 연구팀은 성상세포를 조사했다. Andreasson은 뇌에서 뉴런은 IDO1을 매우 적게 만들지만, 신경교세포는 많은 양을 만들고, 다양한 병리로 인해 IDO1이 유도될 수 있다고 말했다. 당연히 Minhas가 Aβ 또는 tau 올리고머가 있는 마우스의 일차 성상세포 또는 iPSC에서 유래한 인간 성상세포를 조사했을 때, 세포는 더 많은 IDO1을 만들고 더 많은 키누레닌을 생산했다. Andreasson은 "그런 다음 이것이 마우스에 어떤 영향을 미치는지 알아내는 단계적 접근 방식이었다."라고 말했다.

Minhas는 키누레닌이 AhR에 결합한다는 것을 발견했다. 이는 차례로 AhR 핵 수송체 ARNT에 결합했다. 연결은 또 다른 ARNT 파트너인 저산소 유도 인자 1a (hypoxia inducible factor 1a)를 추위 속에 내버려 두었다. 별모세포(astrocyte)에서 이 전사 인자는 당분해와 젖산 생성을 촉진한다. 데이터에 따르면 IDO1을 활성화하고 키누레닌을 증가시킴으로써 독성 형태의 Aβ와 타우가 신경 세포에 필수적인 에너지원인 별모세포 젖산 션트(astrocyte lactate shunt)를 차단할 수 있다.

동물 모델로 넘어가면 저자들이 발견한 것이 정확히 재현되었다. APP/PS1 및 5xFAD 마우스는 야생형 마우스보다 해마에서 키누레닌이 더 많고 포도당 대사가 약했으며 젖산이 적었다.

IDO1 억제제 PF068(아래 이미지)로 치료한 마우스에서 젖산 수치가 정상으로 돌아갔다. 또한 이 화합물은 5~6개월 된 5xFAD 마우스와 10~12개월 된 APP/PS1 마우스에서 'Barnes 수중 미로(water maze)'와 새로운 물체 인식 테스트에서 테스트한 것처럼 공간 기억을 회복했다. 이 억제제는 또한 타우병의 PS19 모델에서 공간 기억을 회복시켰다. 

젖산 단락을 회복하는 것이 이 구출(rescue)을 설명한다는 직접적인 증거는 해마 슬라이스에서 나왔다. PF068은 세 가지 마우스 모델 모두의 슬라이스에서 장기 강화를 회복했지만 모노카르복실산 수송체도 차단된 경우에는 그렇지 않았다. 이러한 수송체는 젖산을 성상세포에서 뉴런으로 단락시킨다.

전체적으로, 데이터는 AD 및 타우병 모델에서 성상세포의 IDO1 생성이 주변 뉴런에 대한 세포의 지지를 약화시킨다는 것을 시사한다. 이것이 AD에서 일어나고 있을 수 있다는 힌트는 사후 뇌 샘플과 인간 iPSC 라인에서 나왔다. 중간 전두엽 이랑 조직에서 키누레닌 수치는 트립토판 수치가 아니라 Braak 단계가 증가함에 따라 증가했다. 늦은 발병 AD를 가진 사람들의 iPSC에서 유래한 성상세포는 정상 기증자의 세포에 비해 키누레닌이 더 많고 해당분해가 감소했지만 공동 배양에서 유도된 뉴런은 젖산을 거의 흡수하지 않았다. 두 세포 유형 모두에서 PF068은 정상적인 대사를 회복했다.

애틀랜타 에모리 대학교의 에릭 존슨은 이 연구가 인상적이라고 생각했다. "저자들은 성상세포의 정상적인 포도당 대사가 AD 모델 시스템에서 적절한 신경 기능에 필수적이라는 설득력 있는 증거를 제공한다."라고 그는 썼다(아래 코멘트). "흥미롭게도, 저자는 IDO1 억제로 인한 GFAP 수치의 변화를 관찰하지 못했는데, 이는 이 마커로 측정한 성상세포증이 성상세포 당분해에서 분리될 수 있음을 시사한다." 그는 IDO1 억제가 AD 뇌에서 감소하는 FDG-PET 신호에 영향을 미치는지 확인하는 것이 흥미로울 것이라고 생각한다.

IDO1 억제제가 AD 치료제가 될 수 있을까? Andreasson은 몇몇 약물이 암에 대한 테스트를 거쳤지만 이에 대한 정보는 제한적이라고 지적했다. 제약사 Pfizer는 악성 신경교종(malignant glioma)에 대한 1상 시험에서 (혹은 EOS200271 라고도 불리는) PF068을 테스트했지만 프로그램을 종료했다. Eli Lilly는 고형 종양에 대한 항 IDO1제제 LY3381916의 시험을 종료했고, Bristol-Myers Squibb도 nivolumab과 병용한 IDO1 억제제 BMS98620의 시험을 종료했다. ClinicalTrials.gov에 따르면 이는 두부 편평세포암(squamous cell cancer of the head) 2~4기 환자에게서 독성이 나타났기 때문이다. Incyte는 3상에서 흑색종에 대해 INCB024360(일명 Epacadostat)을 Merck의 Keytruda와 병용하여 시험했지만 1차 종료점을 놓쳤다.

Brew는 이러한 화합물 중 일부가 AhR과 교차 반응하여 IDO1 차단의 목적을 달성하지 못할 수 있다고 경고했다. 그는 또한 키누레닌 경로가 NAD+ 생성을 위한 세 가지 메커니즘 중 하나이기 때문에 억제보다는 조절이 더 나은 전략일 수 있다고 언급했다.

Andreasson은 Pfizer 화합물이 AD 시험에 필요한 뇌에 명확하게 침투하는 유일한 화합물이라고 말했다. 그녀는 임상의와 협력하여 AD에 대한 이러한 화합물을 평가하고 싶어하지만 제약 회사의 벽에 부딪혔다고 말했다. 그녀는 "우리는 이러한 화합물 대부분에 대해 약간 모호하며 잠재적인 시험을 고려하기 전에 훨씬 더 많은 정보가 필요하다."라고 말했다. IDO1 억제제가 언젠가는 AD 치료제가 될 수 있을 것이다. 그런 날이 어서오기를 바란다.