알츠하이머 치매의 원인분석에 가장 많이 거론되는 이론은 신경세포 겉과 안의 2개의 비정상적인 단백질 축적이다. 신경세포 겉에 존재하는 아밀로이드베타(Aβ)와 안에 존재하는 타우(Tau) 때문이다.
 
Aβ가 독성을 가졌다는 첫 보고가 1990년 사이언스 논문에 실렸다. 노인들의 리튬 부족으로 다시 주목받는 양크너 교수의 35년전 논문이다. 신경세포 내에 Aβ가 침착되고 타우 단백질 과인산화로 없어지지 않고 신경세포에 축적되면 신경섬유 엉김이 일어난다. 이로 인해 신경세포가 소실되고 소실된 곳에 상처(scar)가 생기면 신경이 접촉하고 연결하는 것을 어렵게 만든다. 

이런 아밀로이드 가설의 결과물로 FDA에서 허가받은 Aβ 항체 약물들이 존재한다. FDA 자문위원들의 반대에도 불구하고 당시 FDA 철(鐵)의 여인 자넷 우드콕(Janet Woodcock)의 강력한 지원때문에 2021년 6월 아두카누맙(에자이/바이오젠)이 조건부 승인을 받았다. 이어서 2023년 7월 레카네맙(에자이/바이오젠), 2024년 7월 도나네맙(일라이 릴리)이 FDA의 정식 승인을 받았다.
 

아두카누맙, 레카네맙, 도나네맙은 아밀로이드에 결합하는 항체이지만 결합하는 부위(epitope)가 조금씩 다르다. 아두카누맙은 아밀로이드 단량체(monomer)에는 결합하지 않으며, 응집된 형태의 아밀로이드에 결합하고 레카네맙은 수용성 아밀로이드 원섬유(protofibrils)에 선택적으로 결합한다. 도나네맙은 아밀로이드반 내에 응집된 pyroglutamate 형태의 Aβ에 결합한다. [MEDI:GATE NEWS 릴리의 도나네맙이 세계 최초 알츠하이머 치료제로 가능할까?]

4번째 Aβ 항체가 꿈틀거린다. 프로테나(Prothena Corporation plc)는 지난 8월 27일 초기 증상성 알츠하이머병(AD) 환자를 대상으로 한 1상 ASCENT 임상 프로그램 결과를 발표했다. 1상 ASCENT 임상 프로그램 결과는 PRX012가 안정적인 약동학, 낮은 항약물 항체, 낮은 주사 부위 반응, 그리고 용량 및 시간 의존적인 아밀로이드 플라크 감소를 보이는 월 1회 피하 투여 Aβ 항체로서 잠재력을 입증했다. PRX012의 피하 투여(SC injection)가 다른 Aβ 항체의 정맥주사(IV)와 다른 방점이다. 피하 투여 경로는 높은 생물학적 이용 가능성과 빠른 작용 발현으로 인해 다양한 유형의 약물을 투여하는 데 널리 사용된다.

PRX012는 400mg 용량에서 12개월차에 아밀로이드 PET를 평균 27.47 센틸로이드(CL)로 감소시켰다. FDA 승인된 Aβ 항체는 아밀로이드 음성 역치를 ≤30 CL 또는 ≤24.1 CL로 정의했다. 그러나 PRX012는 다른 Aβ 항체에 비해 전반적인 ARIA-E 발생률이 더 높았기 때문에 ASCENT 임상 프로그램에서 연구된 환자에게는 PRX012가 적합하지 않았다. ARIA-E가 발생했을 때, 그 특징은 다른 Aβ 항체 치료 후 보고된 것과 유사했다.

Aβ를 겨냥하는 항체들이 오랫동안 수모를 겪는 임상실패의 이유는 물론 결정적인 이유는 기억력 감퇴에 효과가 없었기 때문이다. 더구나 안전성 문제는 항체 자체가 뇌에 들어가 생기는 독성으로 인한 뇌출혈이나 뇌가 붓는 현상(brain swelling)이다.
 
아밀로이드 관련영상 이상부종(ARIA-E)은 Aβ 항체의 문제점으로 지적 받는다. 아두카누맙은 임상시험에서 사람에게 주사했을 때 기존 다른 항체 후보들과 달리 '미세출혈, microhemorage' 일으키는 농도가 높았기에 촉망받는 약물 후보로 간주됐다. 도나네맙도 임상 대상자의 1/4인 35 명에서 ARIA-E가 나타났다. 이것은 아두카누맙 저용량과 비슷하다. 그래도 도나네맙의 전체적인 안전성은 치매 환자들이 사용할 만하다는 것이다.

ARIA가 관찰되면 대부분은 무증상이다. 영상학적 소견이 경미한 심각도일 경우 투약 스케줄을 지속한다. 물론 증상이 있으면 방사선학적 심각도와 무관하게 치료를 중단한다. 보통 한 달 후에 safely monitoring MRI를 찍는데 저절로 lesion이 없어지는 경우가 대부분이고 늦어도 두 달 후에는 vascular remodeling이 일어나 vascular permeability가 안정화된다. 그러나 증상이 심하거나 radiological severity가 심하면 그 시점에서 완전히 치료를 중단한다. 투약을 중단하고 코티코스테로이드 사용하며 경과를 관찰하면 대부분 호전된다.

ARIA가 결국은 vascular inflammation이기에 광범위하게 immunosuppression시키는 스테로이드 말고 이를 예방하거나 제때에 neuroinflammation 내지는 immunological response를 modulation 하는 치료제가 나오면 좋을 것이다. 

어떻게 ARIA 부작용을 줄일 것인가? Prothena는 같은 Aβ 항체의 혈뇌장벽(BBB) 통과를 높이기 위하여 트랜스페린(Tfn) 수용체 항체를 붙인 이중항체로 이미 전임상 연구를 완료하였다. Prothena는 이중항체 접근법이 월 1회 피하 투여로 ARIA 위험을 크게 낮추고 Aβ 플라크를 빠르게 감소시킬 수 있는 기회가 될 수 있다고 생각한다. 왜냐하면 초기 전임상 연구에서 APP/PS1 형질전환 마우스 모델에서 뇌 노출이 상당히 증가하고 Aβ 플라크의 신속한 표적화가 촉진됨이 입증되었기 때문이다.

Roche는 과거 Aβ 항체인 간테네루맙(gantenerumab)을 개발했지만, 임상에서 실패했다. Roche의 트론티네맙(trontinemab)이 새롭게 변신하여 나타났다. 간테네루맙에 BBB 투과성을 높이는 BBB 셔틀 기술을 적용하여 변신한 항체이다. 

트론티네맙의 1b/2a상 Brainshuttle™ AD 연구는 아밀로이드 플라크의 신속하고 강력한 제거를 지속적으로 보여주고 있으며, 91%가 아밀로이드 PET 음성으로, ARIA-E는 5% 미만으로 유지된다. 새로운 실제 임상 데이터는 Elecsys pTau217이 아밀로이드 병리의 정확한 진단을 위한 PET 스캔과 유사한 단독 혈액 검사임을 뒷받침한다.

트론티네맙의 3상 TRONTIER 1 및 2 연구 설계가 완성되었기에 2025년 초기 증상성 알츠하이머병 환자를 대상으로 새로운 임상 3상을 시작할 예정이다. PET 스캔대신에 Elecsys pTau217를 바이오마커로 사용할 것이기에 임상연구 대상 환자들에게 편리성도 제공할 것이다. 트론티네맙이 ARIA 부작용을 확 줄인 Aβ 항체의 새로운 강자로 떠오를 것 같다.