에스티큐브가 ‘BTN1A1’을 타깃으로 한 면역항암제 '넬마스토바트'를 선두에 내세워, PD-1/PD-L1 억제제 계열 약제가 선도하고 있는 글로벌 시장에 도전장을 내밀었다. 

최근 전이성 항암 치료에 있어 기존 치료의 패러다임을 바꾼 요법들이 지속적으로 소개되고 있다. 그 가운데 핵심적인 역할을 하는 백본(Back bone)으로 면역항암제가 자리잡고 있다. 

MSD가 개발한 PD-L1 억제 면역항암제 '키트루다'가 개발됨에 따라, 미충족 수요가 존재했던 암종 치료에 패러다임이 변화하고 있다. 글로벌 빅파마가 개발한 혁신 신약 및 항암화학요법들이 면역항암제와의 병용요법으로 활용되고 있으며, 이로 인해 기존 표준요법 대비 전체생존기간(OS) 및 무진행생존기간(PFS)이 크게 개선되고 있다. 

이렇듯 PD-1 또는 PD-L1 타깃 면역항암제가 시장의 과반 이상을 좌지우지하고 있지만, 여전히 이들 바이오마커가 특이적이지 않은 암종이 존재하고, 예상치 못한 면역반응이 발생하는 등 환자 특이적, 안전성 측면에서 미충족 수요가 존재해왔다. 

이를 개선하기 위해 나선 국내 회사 중 하나로 에스티큐브가 있다. 에스티큐브는 BTN1A1을 타깃하는 새로운 면역관문억제제로 개발 중인 '넬마스토바트'를 기반으로 연구를 지속하고 있다. 

이번 유럽종양학회(ESMO)에서 회사는 넬마스토바트와 항암화학요법 병용요법을 적용한 비소세포폐암 및 대장암 관련 연구 결과를 발표했다. 회사는 이를 바탕으로 다양한 마커들을 활용한 정밀 항암 요법이 가능해질 것이라는 입장이다.  

히트뉴스는 ESMO 현장에서 에스티큐브의 유승한 최고 과학 책임자(CSO)를 만나 넬마스토바트를 활용한 주요 연구 발표 내용과 임상적 가치 그리고 향후 회사의 비즈니스 계획 등을 들어봤다. 

유승한 CSO = "저는 에스티큐브에서 최고 과학 책임자(CSO), 미국 연구소인 에스티큐브파마슈티컬스에서 대표이사로서 연구개발 및 임상을 총괄하고 있습니다. 현재 BTN1A1을 타깃하는 계열 내 최초(First-in-class) 면역관문억제제 ‘넬마스토바트’의 임상시험을 주도하고 있습니다.

과거 미국 국립암연구소(NCI)에서 방사선 병합 치료 신약개발부 부서장을 역임하면서 항암화학요법과 방사선 치료의 효과를 향상시킬 수 있는 새로운 면역관문(Immune checkpoint)를 탐색하는 데 큰 관심을 가졌고, 현재 에스티큐브에 합류한 후 미국 ‘MD Anderson’과의 공동 연구를 통해BTN1A1이라는 새로운 타깃을 발굴해 이를 신규 면역관문으로 규명한 바 있습니다."

"ESMO에 참가하게 돼 매우 뜻깊게 생각합니다. ESMO는 전 세계 항암 분야의 최신 연구 성과와 임상 데이터를 공유하는 가장 권위 있는 학회 중 하나로, 글로벌 제약사와 학계의 주목도가 높습니다.

올해는 특히 ①넬마스토바트의 전이성 대장암 대상 연구자임상 1b/2임상과 관련한 바이오마커 연구, ②대장암/비소세포폐암에서 넬마스토바트와 화학항암제 병용요법의 효능에 대한 전임상 연구의 결과가 포스터로 발표됩니다.

이번 발표를 통해 에스티큐브가 추진하는 바이오마커(BTN1A1) 기반 대장암/비소세포폐암 임상의 치료 잠재력을 공유하고, 글로벌 제약사들과의 파트너십 논의를 한층 강화할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다."

"넬마스토바트(Nelmastobart, 연구 물질명 hSTC810)는 BTN1A1이라는 새로운 면역관문(immune checkpoint)을 타깃하는 계열 내 최초(First-in-class) 항체 치료제입니다.

BTN1A1은 당사에서 세계 최초로 규명한 면역관문단백질로, 정상세포에서는 발현되지 않거나 극히 제한적으로 발현되지만, 암세포에서는 강하게 발현되는 것이 특징입니다. 면역세포인 CD8 T세포와 결합해 T세포의 활성화를 억제함으로써 종양이 면역공격을 회피하는 데 관여하며, 다양한 고형암에서 PD-L1보다 높은 발현 양상을 보입니다.

특히 BTN1A1은 PD-L1과 상호 배타적으로 발현됩니다. 이는 기존 PD-L1 억제제가 듣지 않는 암종 및 환자군에서 BTN1A1 억제제가 새로운 치료 옵션이 될 수 있음을 의미합니다. 

PD-L1이 주로 빠르게 증식하는(proliferative) 암세포에서 발현되는 반면, BTN1A1은 휴면(dormant) 상태이거나 성장속도가 느린(slow-growing) 암세포에서 강하게 발현됩니다. 이러한 특성에 근거해, 넬마스토바트는 전이/재발성 또는 화학요법에 내성을 가진 환자에서 효과적이면서 안전한 정밀 면역항암제로 개발되고 있습니다."

"현재 면역항암제 분야에서 타깃 자체가 바이오마커 역할을 하는 경우는 사실상 PD-L1이 유일합니다. 하지만 ‘PD-L1 발현’은 바이오마커로서는 치료반응을 정확히 예측하기가 어려운 한계점을 가지고 있는것도 밝혀진 사실입니다. 

특히 대장암의 경우 PD-L1 발현 자체가 낮거나 발현이 되지 않아, 효과를 보지 못하는 환자가 여전히 전체의 70~80%에 달하는 경우처럼 미충족수요 또한 상당히 높습니다.

BTN1A1은 PD-L1과 상호 보완적인 면역 억제 경로를 가지고 있기 때문에, 저희는 기존 PD-L1/PD-1 억제제 및 표준치료와 병용했을 때 BTN1A1 억제제가 큰 시너지 효과를 낼 수 있을 것으로 기대합니다.

실제로 이미 완료한 전임상 연구와 글로벌 임상 1상 연구, 그리고 진행 중인 대장암 대상 연구자 임상 결과, BTN1A1 발현이 높은 환자에서 넬마스토바트의 치료 반응이 우수하다는 점을 일관되게 확인했습니다. 이를 근거로 올해 초부터는 BTN1A1 양성 환자를 대상으로 바이오마커 기반 임상 전략을 본격 추진하고자 합니다."

"이번 ESMO에서는 비소세포폐암과 대장암을 대상으로 한 2건의 연구 결과가 발표됐습니다. 

먼저, 전이성 대장암 환자를 대상으로 한 넬마스토바트+카페시타빈 병용요법 1/2상 연구가 있습니다. 이 연구는 해당 병용요법의 임상적 유익을 예측하는 ‘BTN1A1 H-Score’ 점수 및 다중 바이오마커 분석입니다. 

이 연구는 현재 고대안암병원에서 연구자 임상으로 진행되고 있으며, 중간 결과가 이번에 소개됐습니다. 환자들의 BTN1A1 발현 정도(H-Score)에 따른 무진행생존기간(PFS) 차이 분석, 다양한 바이오마커와의 패턴 분석을 통해 넬마스토바트의 임상적 유익, 그리고 이를 예측할 수 있는 바이오마커 지표로서 BTN1A1의 가능성을 평가했습니다.

불응성 또는 전이성 대장암 환자 25명의 면역조직화학(IHC) 분석 결과, BTN1A1 발현이 높은 환자군일수록 중앙생존기간(PFS)이 연장되는 경향이 확인됐습니다. 부분반응(PR) 또는 안정병변(SD) 환자군에서 BTN1A1 발현정도가 상대적으로 높게 나타난 것입니다.

특히 BTN1A1 H-Score 250 이상 환자군(n=3)에서 PFS 중앙값(mPFS) 6.3개월이 관찰됐으며, BTN1A1 H-Score 150~249 환자군(n=7)에서는 mPFS 4.2개월, 150 미만 환자군(n=15)에서는 mPFS 4.0개월로 나타났습니다. 

이는 기존 대장암 3차 치료 표준요법의 mPFS 2~3개월 수준을 넘어서는 우수한 연구성과입니다. 더불어 연구자임상에서 사용된 병용약물 카페시타빈의 단독 효과는 제한적이므로, 향후 회사 주도 임상에서 넬마스토바트+TAS-102+베바시주맙 병용 시 더욱 높은 효능이 기대됩니다. TAS-102+베바시주맙 병용요법은 현존 3차 표준치료제 중 가장 우수한 임상성과를 가진 요법입니다.

또한 BTN1A1 고발현이면서 YAP1(항암제 내성 관련 마커) 세포 비율이 높거나, Ki-67(세포 증식 관련 마커) 발현이 음성인 세포 비율이 높은 환자일수록PFS가 연장되는 경향을 보였습니다. 

향후 이러한 연구를 통해BTN1A1과 다른 바이오마커 발현 패턴을 함께 고려하면 더욱 강한 임상 예측력을 보일 수 있을 것으로 예상합니다. 더불어 안전성 측면에서는 새로운 이상반응은 없었고, 병용요법의 내약성은 전반적으로 양호했습니다.

더불어 BTN1A1 표적 면역치료에 따른 비소세포폐암 및 대장암 표준치료 효과 증대에 대한 전임상 연구에서는 환자 유래 오가노이드(PDO)와 제브라피쉬 모델을 활용해 BTN1A1 억제제의 병용전략을 평가했습니다. 

당사는 비소세포폐암과 대장암에서 항암화학요법 이후 BTN1A1 발현이 증가하는 특이적 현상을 관찰했으며, 넬마스토바트를 화학요법(대장암에는 폴폭스/폴피리, 비소세포폐암에는 도세탁셀)과 병용했을 때 강력한 항종양 효과가 나타난다는 것을 관찰했습니다. 
이 연구 결과를 바탕으로, 기존 치료에 실패한 진행성/전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 넬마스토바트+도세탁셀 병용요법 2상 임상시험계획이 이달 승인돼 오는 12월 개시될 예정입니다."

"BTN1A1은 PD-L1과 상호 배타적으로 발현되기 때문에, 기존 면역항암제에 반응하지 않았던 환자군을 새로운 방식으로 공략할 수 있습니다. 특히 항암화학요법 이후 BTN1A1 발현이 증가하는 특성이 확인되면서, 넬마스토바트와 기존 항암제의 병용 전략이 실제 임상 현장에서 의미있는 치료옵션이 될 수 있음을 전임상과 임상을 통해 확인했습니다.

특히 대장암 연구자임상을 통해 BTN1A1 고발현 환자에서 PFS가 유의하게 연장되는 경향이 확인돼 BTN1A1 발현 수준에 따라 반응 가능성이 높은 환자를 선별해 치료하는 정밀의료 전략의 근거가 마련됐습니다. 이는 기존 면역항암제와 달리, 바이오마커 기반으로 치료 대상을 선별할 수 있어 임상 효율성과 성공 가능성을 높일 수 있다는 점에서 중요한 의미를 갖습니다.

넬마스토바트는 이러한 미충족수요가 높은 시장을 타깃하며, BTN1A1은 종양비율점수(TPS) 50 이상 기준으로 대장암에서 약 40-50 %, 비소세포폐암에서는 편평세포암에서 84%, 선암에서 45% 수준으로 발현됩니다. 발현율이 높고 환자선별이 용이하다는 점은 향후 임상개발과 상업화 과정에서 중요한 이점으로 작용할 것입니다."

"BTN1A1은 기존 PD-L1 억제제의 한계를 보완할 수 있는 새로운 면역관문 타깃으로서 그 잠재력과 바이오마커 기반 임상 전략에 대해 긍정적인 피드백을 받고 있습니다.

당사의 단기적인 목표는 넬마스토바트의 임상 가속화와 기술이전입니다. 임상 데이터를 신속하게 확보하는 동시에, 이를 기반으로 글로벌 제약사들과의 라이센싱 협의도 병행하고 있습니다.

또, 이번 학회의 발표와 현재 진행 중인 임상시험의 가속화와 긍정적인 임상시험 결과를 가지고 협력을 논의 중인 글로벌 파트너사들과의 관계를 더욱 공고히 하고, 향후 임상 및 사업개발 단계에서의 협력 기회를 구체화해 나갈 계획입니다."

"대장암 적응증에서는 현재 추적관찰이 진행되고 있습니다. 대장암 식약처 임상 1b/2상에서도 1b 단계에서 긍정적인 초기 효능신호를 관찰하고 있으며, 현재 2상 환자 투약이 진행되고 있습니다. 이달부터 임상 실시기관을 본격적으로 확대함에 따라 환자등록 속도도 더욱 빨라질 것으로 예상하고 있습니다.

비소세포폐암 적응증에서는 최근 2상 임상시험계획 승인을 받은 건과 관련 본격적인 환자등록을 준비하고 있습니다. 올해 4분기 중 첫 투약을 개시하는 것이 목표입니다. 

전임상에서는 BTN1A1의 작용기전을 더욱 정밀하게 규명하는 한편, BTN1A1 억제제를 기반으로 다양한 고형암 병용전략 및 면역항암제 플랫폼을 확장하는 연구를 병행하고 있습니다."

"현재 넬마스토바트에 개발 역량을 집중하고 있지만, 동시에 차세대 파이프라인과 진단기술을 함께 준비해 BTN1A1을 축으로 한 플랫폼 기반 성장 전략을 추진하고 있습니다.

그 일환으로 BTN1A1 타깃을 활용한 차세대 면역항암제 및 동반진단 개발을 병행하고 있습니다. 특히 BTN1A1 발현 환자를 정확히 선별할 수 있는 진단 기술을 통해 임상 효율성을 높이고, 글로벌 라이센싱 협의 시 경쟁력을 강화할 계획입니다.

더불어 BTN1A1 기반 이중항체를 포함한 후속 파이프라인을 준비해 이후의 지속적인 성장동력을 확보하고 있으며, 보다 넓은 환자군을 아우르는 차세대 면역항암 플랫폼으로 확장해 나갈 계획입니다.

오는 11월 미국면역항암학회(SITC)에서 넬마스토바트 대장암 임상 1b/2상의 초기 데이터를 공개할 예정이며, 진행 중인 2상 업데이트, 비소세포폐암 2상 첫 환자 투약 소식 등을 공유드릴 수 있을 것으로 예상하고 있습니다."

"에스티큐브는 BTN1A1이라는 세계 최초의 면역관문 타깃을 기반으로 정밀의료 면역항암제 분야를 선도해 나가고자 합니다. 앞으로도 임상 데이터를 신속하게 축적하고, 글로벌 제약사와의 협력을 통해 BTN1A1 타깃 면역항암제가 실제 치료 현장에서 새로운 표준 치료옵션으로 자리잡을 수 있도록 개발에 매진하겠습니다.

또한 환자 선별을 정밀화하는 바이오마커 기반 임상 전략을 통해, 치료 효과와 효율성을 극대화하는 방향으로 연구를 이어갈 계획입니다. 국내외 많은 암 환자들과 의료진들에게 실질적인 치료 혜택을 제공할 수는 혁신신약 개발을 목표로, 임상과 사업화 양 측면에서 가시적 성과를 만들어 가겠습니다."