여권(旅券)의 이름이 'PAI JIN KEON'로 표기하기에 미국으로 건너가면서 'Pai'가 되었다. 그래서 아들은 'Pumpkin Pai', 딸은 'Apple Pai이라고 농담으로 말한다. 3월 14일은 'π Day'이다. Dr. Pai 날인데 아침부터 일찍 일어나 바빴다. 왜냐하면 'ABL바이오 ADC Symposium'이 8시30분부터 JW메리어트 호텔에서 열렸기 때문이다.
 
항체-약물접합체(AntibodyDrug Conjugates, ADC)가 뜨거운 감자가 되었다. 단일클론 항체가 안정한 링커를 통해 소분자 약물에 연결된 혁신적인 의약학품인 ADC라면 너도 나도, 온 세상도 대한민국도 귀를 쫑긋 기울인다. 그래서 아침 8시30분부터 그랜드볼룸을 가득메운 ~400명이 심포지엄에 참석하였다. ABL 이상훈 대표의 인사로 시작하여 8개의 강의와 패널디스커션을 가졌다.
 
첫번째 Genentech의 오랜 경력자이고 Denali를 공동창업한 Mark Silwkowski와 SeaGen의 Peter Senter 두 연자의 ADC 경력은 60년이 넘는단다. 그만큼 경험과 경력은 ADC의 ABC부터 현재까지 꿰뚫고 있는 전문가들이다. 세번째 연자인 Patrick Zweidler-McKay는 MD로 여러 ADC 임상을 8년 이상 관여하였다. 네번째 연자인 Morris Rosenberg는 SeaGen과 Immunomedics에서 '트로델비'의 개발과 출시를 주도하였다. 다섯번째 연자인 Laurie Tatalick은 ADC 비임상개발의 전문가이며 수의병리학자이다.

패널토의는 ADC 컨설팅을 하는 Kai Ming-Pu가 사회를 보면서 이런 여러 전문가들의 ADC에 대한 다른 관점과 대답을 이끌어냈다. 마지막으로 ABL바이오-USA의 새로운 CEO인 Mayank Gandhi가 그들이 준비중인 새로운 이중항체 ADC에 대한 발표로 마무리 지었다. ABL바이오가 세계로 진출하기 위한 준비가 완료되었다는 느낌이다.

ADC는 다른 화학 요법 치료제와 비교하면 항체-약물 중합체 약물은 종양세포 표면에서 높게 발현되는 특이적인 암 항원에 항원-항체 반응을 통하여 항체가 결합하면 세포 내로 들어가는 (endocytosis) 후에 항암 특정 분해효소에 의해 세포 독성 약물을 방출하게 되므로 높은 약효를 나타낼 수 있다. 종양 세포에 최대 허용 용량은 높이고, 최소 효능 용량을 낮추고, 전신 노출을 최소화할 수 있어 안전성을 극대화하면서 유효성을 높일 수 있는 장점을 가지고 있다. 지금까지 12개의 ADC가 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, 150개 이상의 ADC가 전 세계적으로 임상개발 중이다. 2028년 ADC 시장은 300억 달러를 전망한다는 보고서도 나왔다.
 
뜨거운 ADC가 가지고 있는 약점은 무엇일까? ADC 가운데 상대적으로 약효도 좋고 안전성도 높다고 판단되는 엔허투(Enhurtu)가 넘어야 할 산은 '특발성 급성 호흡곤란 증후군(idiopathic acute respiratory distress syndrome)'인 Interstitial lung disease(ILD) 폐렴 발생이다. 무엇때문에 이런 약점을 지니고 있나? '엔허투'의 'payload'가 Topoisomerase 저해제인 'deruxtecan'이고 애브비의 C-Met-ADC는 tubulin polymerization 억제제인 'vedotin'이다. 결국 ADC는 'payload'가 부분적으로 떨어져 유발하는 독성이 가장 큰 문제이다.

ADC 패러다임의 성공을 바탕으로 페이로드 메뉴가 다양해지고 있다. ADC에 붙인 독성이 강한 톡신보다 TPD에 붙인 'Degrader', 즉 'E3 ligase'에 붙어 단백질을 분해시키는 저분자 물질인 TPD가 상대적으로 훨씬 더 안전하다고 예측한다.

그렇기에 ADC와 항체-링커-페이로드를 지닌 구조가 거의 일치하는 분해제-항체 접합체(DAC)가 차세대 경쟁자로 떠오르고 있다. DAC는 항체의 세포 유형 선택성과 결합 분해제의 조합은 ADC 페이로드의 안전 장애물을 극복할 수 있다고 판단된다.

DAC의 유래는 2019년으로 거슬러 올라간다. Genentech의 피터 드라고비치(Peter Dragovich)가 첫 번째 논문을 ChemMedChem 발표하면서 DAC을 설명하였다. BRD4 화합물을 직접적으로 항-CLL1 항체에 연결된 분해제 접합 전략은 급성 골수성 백혈병(AML)의 마우스 모델에서 치료 효과를 나타냈다.

ADC와 TPD 두 기술이 DAC으로 탈바꿈하기 위해서는 구성 요소를 적절하게 최적화해야 한다. 최적 적합 위치를 발굴하는 것이 기술의 중요 요소이다. 어느 약이든지 독성 평가는 약의 안전성을 위해 빼어놓을 수 없는 과정이다.

특히 DAC의 DAR(Drug Antibody Ratio)는 ADC인 엔허투처럼 7~8로 높아야 된다고 판단한다. 왜냐하면 'payload'가 ADC보다는 상대적으로 더 안전하기에 목적 단백질 분해가 최대한 빠르게 진행되기 위한 방편이라고 판단한다.
 
구체적인 예를 들면 CD33을 표적으로 AML 임상을 진행 중이던 최소 3개의 ADC는 중단되었다. CD33도 발현하는 조혈 줄기 세포(HSC) 표적의 유일한 승인 제품은 Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®)이다. 차세대 경쟁자인 DAC이 안전성 때문에 'ADC 월드'를 지배할 것이라고 생각된다.