ADC(Antibody Drug Conjugates)가 뜨거운 감자가 되었다. 너도 나도, 온 세상도 대한민국도 ADC라면 귀를 쫑긋 기울인다. 현재까지 15개의 ADC가 미국 FDA 승인을 받았다. 이 중 10개 이상이 2018년 이후 승인받은 물질이다. ADC 임상은 현재 150개 이상 진행 중이고, 2028년 ADC 시장은 300억 달러를 전망한다는 보고서도 나왔다.

ADC와 Target Protein Degrader(TPD) 조형이 3개 부분으로 구성된 것부터 동일하하다. c-Met ADC의 경우 ADC의 'A'는 c-Met을 인식하는 telisotuzumab 항체이지만 c-Met-TPD에 'T'의 warhead는 c-Met에 매우 선택적인 저분자 화합물이다. ADC와 TPD는 둘 다 링커(linker)를 이음줄로 'D'는 'payload'와 'degrader'를 붙였다.

2023년 12월 18일 자 '히트뉴스'에 'C-Met-ADC와 C-Met-TPD… 어느 약물이 더 경쟁력 있을까?' 라는 칼럼을 실었다. 정말 뜨거운 ADC가 최선일까? '엔허투'의 'payload'가 Topoisomerase 저해제인 'deruxtecan'이고 애브비의 C-Met-ADC는 tubulin polymerization 억제제인 'vedotin'이다. ADC 가운데 상대적으로 'payload' 안전성이 높다고 판단되는 엔허투가 넘어야 할 산은 '특발성 급성 호흡곤란 증후군(idiopathic acute respiratory distress syndrome)'인 Interstitial lung disease(ILD) 폐렴 발생이다. 결국 ADC는 'payload'가 부분적으로 떨어져 유발하는 독성이 가장 큰 문제이다.

ADC 패러다임의 성공을 바탕으로 페이로드 메뉴가 다양해지고 있다. 하지만 왜 필자는 C-Met-ADC와 C-Met-TPD 중 어느 약물이 더 안전할까라고 도전하는가? 왜냐하면 ADC 'Drug'에 붙인 톡신보다는 TPD에 붙인 'Degrader', 즉 'E3 ligase'에 붙어 단백질을 분해시키는 저분자 물질이기에 TPD가 상대적으로 훨씬 더 안전하다고 예측한다.

그렇기에 분해제-항체 접합체, DAC가 차세대 경쟁자로 떠오르고 있다. 일련의 'DAC' 최근 글로벌 거래, 화려한 뉴코 데뷔(newco debut) 및 곧 임상에 진입할 준비가 되어 있는 두 번째 후보도 나타났다. DAC 항체 벡터의 세포 유형 선택성과 결합 분해제의 조합은 ADC 페이로드의 안전 장애물을 극복할 수 있다고 판단된다.

Nurix Therapeutics의 CSO인 Gwenn Hansen은 "각 치료 양식은 그 자체가 직면하는 전문적인 플레이어 간의 거래를 위한 방법이라는 것이다." Nurix가 작년 9월 표적 단백질 분해제 멀티타겟, DAC 개발을 위한 6000만 달러 선불 계약을 Seagen과 맺었다고 발표하였다. 

다음 주목해야 할 사항은 Pfizer가 페이로드를 탐색 하다가 ADC 회사를 430억 달러에 인수했다. 그러나 표적 단백질 분해제를 전달하는 ADC 개발-현장에서 일반적으로 사용되는 세포 독성 drug(D) 대신-TPD 물질을 연결하는 것은 간단한 문제가 아니다.

분해제-항체 결합체의 유래는 2019년으로 거슬러 올라간다. Genentech 연구소의 피터 드라고비치(Peter Dragovich)가 첫 번째 논문을 ChemMedChem 발표하면서 DAC를 설명하였다. BRD4 화합물을 직접적으로 항-CLL1 항체에 연결된 분해제 접합 전략은 급성 골수성 백혈병(AML)의 마우스 모델에서 치료 효과를 나타냈다. 그러나 제넨텍은 DAC 개발 의도를 공개하지 않았다.
 
DAC 개척자 피터 드라고비치는 "이 두 기술이 결합되기 전에는 많은 구성 요소로 인해 상대적으로 복잡하고 자체적으로 적절하게 최적화해야 했다"고 회상한다. "두 가지를 합치면 믿을 수 없을 만큼 놀라운 결과를 얻을 수 있다. 최적화해야 할 매개변수가 많아 복잡하다"고 그는 덧붙인다.

대한민국 기반 오름테라퓨틱은 클리닉에서 진행 중인 DAC을 보유한 유일한 회사이다. DAC 결합방식에 대해 "우리는 페이로드를 다양화하기를 원했다"라고 이승주 대표는 밝힌다. ORM-5029, 1단계 유방암 검사, HER2 표적 항체 연결 및 HER3를 GSPT1 분해기로 전환한다. 작년 11월 BMS가 Orum의 IND 단계 DAC을 $1억 달러 선급금으로 인수하고 현재 코드네임은 BMS-986497이다. 

C4 Therapeutics의 CSO 스튜 피셔(Stew Fischer)는 TPD 회사가 DAC 개념을 6년 정도 고민해 왔다고 말한다. 하지만 ADC 회사처럼 초기 지원은 충족되지 않았다. "해당 분야가 ADC를 넘어서기까지는 꽤 오랜 시간이 걸렸다"고 말했다. 지난 12월, C4는 Merck와 함께 공개되지 않은 암 표적 DAC 공동 개발 계약을 발표했다. C4는 선급금으로 1000만 달러를 받았고 머크는 공동연구를 다른 3개 대상으로 확장하는 옵션을 포함하였다. 

'ADC World'에서 새로운 페이로드에 대한 관심이 증가하고 있다. Versant Ventures가 설립한 Firefly Bio는 면역 자극 화합물을 페이로드로 바꾸어 설립한 회사이다. 9400만 달러 규모의 시리즈 A 라운드를 받고 비밀을 지키던 스텔스(stealth) 모드에서 드디어 벗어났다. Firefly Bio는 올 2월부터는 DAC에 중점을 둔다고 밝혔다.

Firefly는 먼저 링커 기술을 중심으로 2022년에 만들어졌다. 다양한 페이로드를 붙여 작동할 수 있는 링커 기술이다. "초기에 회사에서 우리가 원하는 곳이 어디인지 신중하게 고민했다." CEO인 Scott Hirsch는 "우리는 분해제가 가장 큰 기회를 제공한다고 판단했다." ADC는 제한된 수의 페이로드만 전달할 수 있기 페이로드의 효능은 매우 높아야 한다. "꽤 엄청난 펀치를 날릴 수 있는 페이로드가 있어야 한다"라고 Fischer는 말했다. 

많은 사본을 파괴하는 개별 분해자의 능력 같은 대상을 차례차례 모집하여 E3 리가아제 효소는 E3 리가제 효소에 의해 파괴되도록 태그를 지정한다. 따라서 프로테아좀은 ADC로서의 약속의 핵심이다. "실제로 이러한 분해제의 촉매적 특성은 방정식을 바꾸어 버렸다"라고 Nurix의 Hansen은 한다. 우리가 다시 기억해야 할 것이 분해제의 촉매적 특성 때문에 계속 분해가 효소 작용처럼 계속된다.
Versant의 Jerel Davis는 DAC의 부상이 다른 ADC 페이로드의 지평을 넓히고 있다고 강조한다. "장기간, DAC는 ADC의 일반화를 나타낼 수 있다. 어느 항원 지향 방식으로 원하는 세포질 표적을 발견할 수 있다." 분해제 공간을 위해 DAC는 새로운 제품을 선보이고 있다. 카테고리는 오랜 기간에 걸쳐 구분된 카테고리와 같다. 1가 분자 접착제(molecular glue) 및 'heterofunctional' 표적화 키메라 또는 'TAC'이다." 라고 Fischer는 말했다. ADC에 좋은 것은 분해제 ADC 및 분해제 방식 모두 안전상의 이점을 얻는다. 

"분해제의 흥미로운 점은 그들이 어떤 종류의 세포를 죽이는지에 대해 까다로울 수 있다"라고 오름의 이승주 대표는 말한다. 그러나 ADC보다 DAC으로 만들면 선택성이 두 배 이상으로 향상된다. 그러기에 분해제-항체 접합체인 DAC이 차세대 경쟁자로 떠오르는 것이다.