노바티스(Novartis)가 뒤센근이영양증(Duchenne Muscular DystrophyㆍDMD) 치료제 개발에 다시 도전한다. 과거 항체 기반 치료제 개발 실패를 딛고 유전자 치료제로 전환해 사렙타(Sarepta Therapeutics)의 '엘레비디스(ELEVIDYS)'를 추격하고 있다.

노바티스는 유전자 치료제 전문 회사 케이트 테라퓨틱스(Kate Therapeutics)를 인수한다. 이를 위해 계약금(upfront payment)과 추가적인 마일스톤 금액을 포함해 총 11억달러(약 1조5400억원)를 투입한다고 지난 21일(스위스 현지시각) 밝혔다. 이번 인수를 통해 노바티스는 케이트의 유전자 치료 플랫폼 'DELIVER'를 확보했으며, DMD를 포함해 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD)과 근긴장성 근이영양증 1형(DM1) 치료 후보물질을 획득했다. 

DMD는 주로 남아에게 발병하는 유전성 근육질환으로, 근육을 보호하고 안정화시키는 디스트로핀(dystrophin) 단백질의 결핍으로 인해 발생한다.

현재 1차 치료제로 코르티코스테로이드(corticosteroid)가 사용되고 있으며, 미국 식품의약국(FDA) 승인 약물은 엑손스키핑(exon skipping) 치료제인 '엑손디스 51(EXONDYS 51ㆍEteplirsen)'과 '비욘디스 52(VYONDYS 52ㆍGolodirsen)'가 있다.

아데노부속바이러스(AAV) 기반 유전자 치료제는 엘레비디스가 유일하게 상용화된 상태로, 근육세포에 마이크로 디스트로핀(micro-dystrophin) 유전자를 전달해 디스트로핀의 핵심 기능을 수행할 수 있는 단백질을 생성한다. 그러나 엘레비디스는 임상시험 중 간독성이 보고된 바 있어, 치료 과정에서 간 기능 모니터링이 필수적으로 요구된다.

AAV 기반 유전자 치료제는 간을 포함한 다양한 조직에 자연적으로 흡수되는 특성으로 인해 간독성이 주요 부작용으로 꼽힌다¹. AAV 기반 유전자 치료제는 유전물질과 이를 감싸는 캡시드(capsid)로 이루어진 AAV 벡터(vector)라는 유전자 운반체를 사용한다. AAV 벡터는 간세포와 자연적으로 결합하는 특성이 있으며, 치료 효과를 위해 고용량으로 투여할 경우 간세포에 과부하를 일으켜 손상을 유발할 수 있다². 특히, 간 내에서 AAV 캡시드에 대한 항체 형성과 보체 활성화가 발생하면 염증 반응과 간 손상으로 이어질 위험이 크다. 실제로 화이자는 간독성 문제로 유전자 치료제 'PF-06252616'의 DMD에 대한 2건의 임상시험(NCT03368742, NCT03199469)을 중단한 바 있다.

케이트는 DELIVER 플랫폼을 통해 간을 회피하고 근육 조직에 특이적으로 작용하는 AAV(Adeno-Associated Virus) 캡시드를 개발했다. DELIVER 플랫폼은 AAV 캡시드 단백질 서열에 돌연변이 등을 도입해 다양한 캡시드 라이브러리를 생성한 뒤, 이를 동물 모델에 주입해 특정 조직내 유전자(RNA) 발현 수준을 분석해 근육 세포에 특이적으로 유전 물질을 전달할 수 있는 캡시드를 선별하는 기술이다.

회사는 근육 특이적이고 간 회피형(liver de-targeted muscle-tropic) 캡시드를 개발하기 위해 캡시드 단백질 구조를 변경해 간세포 수용체와의 결합력을 낮추는 동시에, 캡시드 표면에 근육에 특이적으로 결합하는 단백질을 부착하여 근육세포에 노출되어 있는 수용체와의 결합력을 향상시켰다. 회사는 이러한 기술을 통해 유전 물질을 원하는 조직으로 전달하는 동시에, 간과 같은 비표적 조직에서의 부작용(off-target effects)을 줄이는 것을 목표로 한다.

노바티스는 케이트의 기술력을 통해 이러한 간독성을 줄이고 근육 조직에 특화된 캡시드 개발로 경쟁력을 확보할 계획이다. 엘레비디스가 시장을 선점하고 있지만 간독성과 관련된 리스크는 여전히 남아 있는 만큼, 노바티스의 이번 행보가 DMD 유전자 치료제 시장에 새로운 변화를 가져올지 주목된다.