종근당이 개발한 SGLT-2 억제제+DPP-4 억제제 복합제 '엑시글루에스정(성분 다파글리플로진+시타글립틴)'이 심혈관 및 신장 질환을 가진 환자들에게 훌륭한 치료옵션이 될 수 있다는 의견이 제시됐다.

대한비만학회가 지난 7일부터 3일간 개최하는 'ICOMES(국제 비만 및 대사증후군 학회)'에서 이은영 가톨릭대 서울성모병원 내분비내과 교수는 '다파글리플로진과 시타글립틴, 메트포르민 병용요법의 심장-신장 이점(The Cardio-Renal Benefits of Dapagliflozin and (Metformin/Sitagliptin) combination therapy)'을 주제로 8일 오찬(luncheon) 세션을 진행했다.

이은영 교수는 "한국이 빠르게 노령화됨에 따라 당뇨 환자도 증가하고 있다"며 "이들에게서 심부전, 뇌졸중, 만성신장질환, 말초동맥질환 등 심장 및 신장 관련 질환의 발병률 및 그로 인한 사망률이 높은 것이 확인됐다"고 설명했다.

이 교수에 따르면, 한국은 2020년 기준 성인 16.7%가 당뇨병을 보유하고 있는 것으로 조사됐다. 그 중 65세 이상이 약 30%를 차지하고 있으며, 연령이 증가할수록 비율 또한 증가 추세를 보이고 있다. 또 당뇨 환자는 정상인보다 심부전과 말기(end-stage) 신질환의 위험이 4.21배, 심근경색증 위험이 54% 높은 것으로 나타났다. 주요 심혈관 사건(MACE)도 마찬가지로 더 많이 발생했다.

이은영 교수는 "그동안의 당뇨 관리는 혈당 수치를 낮추는데만 초점이 맞춰져 있었다면, 점차 개인 상황에 맞춰 심장과 신장 문제를 최소화하는 맞춤 치료로 그 양상이 바뀌고 있다"고 말했다. 이어 "올해 ADA(미국당뇨병학회)에서 발간한 가이드라인을 보면, SGLT-2 억제제가 ASCVD(동맥경화성심혈관질환), 심부전, 만성신장질환(ESKD) 환자에게 처음으로 고려돼야 한다고 말하고 있다"고 설명했다.

이은영 교수는 SGLT-2 억제제가 심혈관계 질환에 미치는 영향을 설명하기 위해 'DECLARE-TIMI 58' 연구를 소개했다. 이 연구는 33개국 1만7160명의 환자가 참여한 심혈관계 영향 연구(CVOT)로, 환자들에게 포시가(성분 다파글리플로진) 10㎎을 복용시킨 후 1차 유효성 평가변수인 '심부전으로 인한 입원(hHF)'과 '심혈관질환으로 인한 사망(CV death)', 즉 MACE를 확인했다.

이 교수는 "연구 결과, hHF와 CV death는 대조군 대비 17% 위험도가 낮아졌고, 이전에 심근경색(MI)을 가진 환자의 MACE는 16%만큼 위험도가 낮아졌다"며 "이 경향은 심혈관 위험 요인을 가진 환자군 및 과거력이 있는 환자군에서도 일관되게 나타났다"고 설명했다.

신장에서의 임상적 이점도 나타났다. 연구에 참여한 제2형 당뇨병 환자의 90% 이상이 eGFR(사구체여과율) 60㎖/min/1.73㎡ 이하 수준의 신장 상태를 보유하고 있을 정도로 상태가 좋지 않았지만, 다파글리플로진 투여 환자군은 신장 복합 결과(Renal composite outcomes) 위험이 47% 감소한 것으로 나타났다. 또 만성신질환, 신장질환으로 인한 사망, 단백뇨의 발생도 줄었다.

다파글리플로진 투여군은 체중 감소 또한 보였는데, 24주 투여 기준으로 평균 약 2.1㎏의 감량을 보였으며, 주목할 만한 심혈관 및 신장 관련 이상 사례는 발견되지 않았다.

최근 당뇨 치료 패러다임이 바뀜에 따라, 저혈당의 위험과 심혈관질환의 안전성을 고려한 의약품들이 보편적으로 사용되고 있다. 이은영 교수에 따르면 DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제가 이 조건에 부합된다.

DPP-4 억제제는 혈당 강화 호르몬인 인슐린 분비를 촉진하는 'GLP-1'을 분해시키는 DPP-4의 작용을 억제한다. SGLT-2 억제제는 DPP-4 억제제와 다르게 비인슐린의존성으로, 신장의 포도당 재흡수를 저해해 포도당 배출을 촉진시켜 혈당을 조절한다.

두 성분은 모두 저혈당 위험이 낮으며, ASCVD 및 심부전 차원에서 이점 혹은 잠재적 이점이 있다고 입증됐다. 게다가 SGLT-2 억제제는 체중 감소 효과도 입증된 상황이다.

이 교수는 심부전, 만성신장질환, 심혈관질환 과거력이 있는 환자들에게 SGLT-2 억제제를 활용한 치료를 강력하게 추천한다고 설명했다. 또 이런 이점은 DPP-4 억제제와 함께 쓰였을 때 더욱 시너지 효과를 가져올 수 있다고 강조했다.

이 교수는 이런 시너지를 낼 수 있는 복합제로 종근당의 '엑시글루에스정'을 소개하며, 시타글립틴 및 다파글리플로진 병용요법의 효과를 설명하기 위해 RCT(임상시험) 및 FAERS(FDA 이상사례 보고시스템) 데이터를 활용한 메타분석 결과도 발표했다.

메타분석은 다파글리플로진+시타글립틴±메트포르민군, 시타글립틴+메트포르민군, 시타글립틴 단일군 데이터를 활용해 디자인됐다. 연구 결과를 살펴보면, 다파글리플로진 10㎎ 투여군에서 당화혈색소 및 공복 혈중 포도당 농도가 상당히 감소한 것을 확인할 수 있었다.

데이터를 살펴보면, 24주 시점에서 다파글리플로진 병용요법 환자군은 기저치 대비 당화혈색소 0.5% 감소, 공복 혈중 포도당 수치 24.1㎎/dl 감소, 체중은 2.1㎏ 감소, 수축기 혈압 6㎜Hg 감소(8주 기준) 등 효과가 나타났다.

이 교수는 "엑시글루에스는 저혈당 위험 및 심장, 신장 질환 유무와 관계 없이 넓은 범위의 환자 치료에 활용할 수 있기 때문에 최적의 치료옵션으로 떠오르고 있다"며 "시타글립틴과 다파글리플로진이 가지는 서로 다른 메커니즘이 혈당 조절, 체중 감량, 혈압 조절 등 다양한 효과를 낼 수 있어 앞으로 당뇨 환자 치료 환경에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 예상한다"고 말했다.

한편 엑시글루에스는 시타글립틴과 다파글리플로진 성분 조합으로 개발 및 출시된 첫 당뇨약이다. 작년 7월 허가된 이 제품은 동일 성분 경쟁 제품보다 빠른 지난 5월부터 건강보험 급여가 적용된 바 있다. 급여는 메트포르민을 추가로 처방한 경우만 가능하다.

시타글립틴+다파글리플로진 복합제의 경우, 미국 머크(MSD)의 '자누비아(성분 시타글립틴)'가 지난 9월 1일까지 특허가 남아있던 상황이라 타 개발사들은 사전에 출시할 수 없는 상황이었다. 다만 이 제품의 국내 판권을 보유한 종근당의 경우 경쟁사보다 빠른 출시를 할 수 있었다.