어떤 사람들은 70대를 훨씬 더 젊은 활력으로 50대처럼 보내는 반면, 어떤 사람들은 눈에 띄게 쇠퇴한다. 왜 같은 나이에 이런 차이가 날까? 시간과 유전학이 이러한 노화의 일부를 설명하지만, 일상생활을 통한 삶의 경험은 장기(臟器)에 악영향을 미칠까? 

9월 8일 medRxiv에 업로드된 사전 인쇄본은 장기도 마찬가지 'Yes'라고 답한다. 유니버시티 칼리지 런던(UCL)의 Jonathan Schott와 스탠퍼드 대학교의 Tony Wyss-Coray가 이끄는 과학자들은 생물학, 행동, 그리고 환경이 평생 동안 서로 얽혀 장기의 노화 방식에 영향을 미친다고 보고했다. 예를 들어, 청소년 비만은 장기 노화의 가속화와 관련이 있는 반면, 교육과 운동은 장기의 젊음을 증진시키는 것으로 나타났다. 저자들은 매우 흥미롭게도 조기 사망을 예측할 수 있는 혈장 단백질을 발견했다.

제1저자인 UCL의 James Groves는 MRC 산하 Medical Research Council National Survey of Health and Development( NSHD), 일명 British Birth Cohort에 참여한 1803명의 생물학적 샘플과 포괄적인 병력(病歷)을 분석하여 이러한 연관성을 밝혀냈다. 이 조사는 특이하게도 1946년 영국의 같은 주(州)에 태어난 참가자들을 대상으로 진행되었다. NSHD 과학자들은 그 이후 성인기에 이르기까지 건강, 교육, 심리적 안녕감, 생활 습관 데이터를 수집해 왔다(아래 그림 1 참조). 2009년, (1946년에 같은 주에서) 태어난 63세의 참가자들은 혈장을 제공했고, 이를 통해 연구자들은 노화의 분자적 측정치를 유년기, 청소년기, 성인기의 건강 및 행동과 직접적으로 연결할 수 있었다. 

연구진은 각 개인의 장기의 생물학적 연령을 추정하기 위해 Wyss-Coray 연구실에서 장기 특이적 혈장 마커와 대규모 참조 데이터 세트의 연령을 상관관계로 분석하여 이전에 고안한 장기 특이적 "단백질 시계"를 활용했다. 1만1000 SomaScan 플랫폼을 사용하여 각 NSHD 지원자에서 1만776개의 혈장 단백질을 측정하고, 이 장기 특이적 시계를 사용하여 심장, 간, 신장, 폐, 동맥, 뇌, 면역 체계의 생물학적 연령을 계산했다. 경우에 따라 장기가 예상보다 젊거나 오래되었다고 판단되었다. Groves는 개인의 추정 장기 연령에서 생활 연령을 빼서 각 장기의 "연령 차이"를 계산했다. 비교를 위해 각 개인의 "통상 연령", 즉 장기 기원과 관계없이 모든 연령 관련 단백질에서 계산된 생물학적 연령을 측정했다.

이전 연구와 마찬가지로 생물학적 장기 연령은 참가자 간에 큰 차이를 보였다. 이 코호트의 평균 뇌 연령은 실제 연령과 거의 일치했지만, 개인의 뇌 연령 차이는 최대 40년에 달했다. 마찬가지로 간과 면역 체계의 연령 차이는 최대 30년에 달했다. 흥미롭게도 이 세 장기는 같은 속도로 노화될 가능성이 가장 높았다.

장기가 오래되면 수명이 단축될까? 데이터는 그렇다고 답했다. 연구진은 생물학적으로 오래된 장기를 가진 사람들이 15년 추적 기간 동안 사망할 가능성이 더 높다는 것을 발견했다. 심장이 가장 큰 영향을 미쳤고, 그 다음으로 폐와 간이 그 뒤를 이었고, 동맥은 가장 적게 영향을 미쳤다(아래 그림 2). 특히, 노령 장기가 하나 더 추가될수록 위험은 배가되었다. 4개 이상의 노령 장기를 가진 경우 추적 관찰 중 사망 위험이 6.6배 증가했다. 

장기가 더 빨리 노화되는 원인을 밝히기 위해 저자들은 사람들의 생애사 데이터를 면밀히 조사했다. 그들은 청소년기의 비만이 특히 간의 노화를 가속화한다는 것을 발견했다(아래 그림 3). 반면, 16세까지 교육을 마치는 것은 보호적이었고, 이는 다른 연구자들이 젊은 성인의 후성유전학적 변화를 통해 발견한 것과 일치했다(Harris et al., 2024). 이 집단은 1962년에 16세가 되었는데, 당시 비교적 소수의 사람만이 고등 교육을 받았다.

성인이 되어 규칙적으로 신체 활동을 하면 간, 신장, 면역 체계가 보호된다. 흡연과 재정적 어려움, 사회적 또는 가족적 문제, 어린 시절 질병을 포함한 만성적 역경은 장기 노화를 가속화한다(아래 그림 3).

놀랍게도 성인기에 적당한 양의 알코올을 섭취하면 뇌가 "젊어졌다". 이 결과는 이 집단에서 알코올과 인지 사이의 유익한 연관성을 뒷받침하는 기존 데이터를 반영한다(Richards et al., 2005). 하지만 저자들은 이 결과에 대해 주의를 기울여야 한다고 강조한다. 지난 몇 년 동안 영국 바이오뱅크와 다른 코호트에서 상충되는 데이터가 나타났으며, Lancet Commision은 현재 과도한 알코올 섭취를 치매 위험 요인으로 분류하고 있다.

생활 습관의 누적 영향을 시험하기 위해 연구진은 교육, 활동 및 기타 건강 특성을 결합하여 보호 인자 점수를 계산했다. 점수가 높은 참가자는 장기가 빠르게 노화되거나 추적 기간 동안 사망할 확률이 4배 낮았다(아래 그림 4).

다음으로, 저자들은 어떤 단백질이 보호 인자 점수를 주도하는지 알고 싶어했다. Groves는 측정된 1만776개 단백질 중 3328개의 연관성을 발견했으며, 1388개 단백질은 조기 사망과 관련이 있었고 143개 단백질은 장수와 관련이 있었다.

보호 점수와 가장 밀접하게 관련된 단백질에는 mediator complex subunit 9(MED9)과 selenoprotein P(SELENOP)가 포함되었다. 실제로 추적 조사가 끝날 무렵 혈청 MED9 수치가 낮은 사람들은 두 배나 많게 사망했다. 이 단백질은 유전자 특이적 인자와 RNA 중합효소 II를 연결하여 항상성의 주요 조절자 역할을 한다. SELENOP는 혈청 내 셀레늄을 뇌를 포함한 신체 전체의 산화 스트레스와 싸우는 데 도움이 되는 셀레노단백질로 운반한다. 이전에 독일 코호트 연구에서 이 단백질이 건강한 노화와 관련이 있었다(Schöttker et al., 2024; Vetter et al., 2025).

Groves와 Schott는 "특정 단백질이 생애 주기 노출에 민감하고 사망률을 예후한다는 사실은 노화 관련 질병 위험을 줄이고 건강한 수명을 증진하는 약물학적 개입의 가능성을 제시한다."라고 Alzforum에 기고했다. 저자들은 다른 연구자들이 이 프레임워크를 기반으로 단백체 시계를 확장하고 개선하여 개별 환자에게 맞춤화된 건강 계획을 수립하는 데 도움이 되기를 바란다.

"이 연구는 프로테오믹스 기반 '다기관 노화 시계(multi-organ aging clocks)' 분야를 발전시키는 획기적인 연구다."라고 펜실베니아 대학교의 Junhao Wen 교수는 Alzforum 기사 답글에 올렸다.