줄기세포(stem cells)는 인간 배아를 이용한 배아 줄기세포(embryonic stem cells), 혈구세포를 끊임없이 만드는 골수세포와 같은 성체 줄기세포(adult stem cells), 그리고 인간 체세포를 이용한 유도 만능 줄기세포(iPS cells) 가 있다. 특히 iPS 세포는 신체 어느 곳을 이용해도 배아줄기세포와 같은 성질의 줄기세포로 역분화가 가능하기 때문에 역분화 줄기세포라고도 한다.

역분화는 세포의 생체시계(biological clock)를 거꾸로 돌리는 방법이다. 일본 교토대 야마나카 신야 교수팀은 레트로바이러스(retrovirus)를 이용하여 생쥐의 피부 섬유아세포에 Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4 유전자를 도입시켜 유도만능줄기세포를 만들었다. 즉, 4가지 유전자만 도입해도 체세포에 만능성을 충분히 유도하여 세포 노화를 되돌릴 수 있다는 것이다. 이 4가지 유전자를 Yamanaka factors(야마나카 인자) 라고 부른다.

뉴런이 노화되면 다른 뉴런과의 시냅스 연결이 끊어지고 신경 자극을 전달하는 능력이 떨어지며 신진대사도 변화한다. 시간이 지남에 따라 불가피하게 일어나는 이러한 뉴런 노화 과정은 특히 가속화되어 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 병리의 위험 요소가 된다. 하지만 뉴런처럼 특수화된 세포에서 노화의 영향을 역전시킬 수 있을까?
스페인의 바르셀로나 대학교가 주도한 연구에서는 일부 변화된 신경학적 특성과 기능을 회복하는 데 도움이 되는 제어된 세포 재(Re)프로그래밍 주기를 통해 생쥐의 뇌 신경 세포가 어떻게 회춘될 수 있는지 설명한다.

Cell Stem Cell 저널에 게제된 이 논문[그림: Graphical Abstract]은 환자의 신경 퇴행성 질환을 연구하는 데 새로운 관점을 열어줄 수 있다. 혁신적인 접근 방식으로 신경 세포에서 세포 회춘 과정을 다루고 신경계에서 거의 연구되지 않은 노화를 역전시키는 핵심 단백질인 야마나카 인자로 알려진 것의 역할을 강조한다.

이 연구는 UB의 의학 및 건강 과학부, 신경 과학 연구소(UBneuro), 첨단 치료 생산 및 검증 센터(CREATIO), IDIBAPS, 신경 퇴행성 질환 생물의학 연구 네트워킹 센터(CIBERNED)의 신경 퇴행성 질환 분야의 전문가 Daniel del Toro와 Albert Giralt, 그리고 독일 Max Planck 생물 지능 연구소의 Rüdiger Klein이 주도했다. 첫 번째 공동 저자가 Yi-Ru Shen과 Sofía Zaballa(UB-IDIBAPS-CIBERNED)인 이 연구에는 IRB 바르셀로나의 전문가인 Manuel Serrano도 참여했다.

야마나카 인자로 뇌 피질에서 회춘한 뉴런

2012년 일본의 야마나카 신야와 영국의 존 거든은 분화된 세포를 다능성 세포 상태로 재프로그래밍하는 연구로 노벨 의학상을 수상했다. 야마나카 인자(특히 Oct4, Sox2, Klf4 및 c-Myc)는 세포 재(Re)프로그래밍에 대한 과학 문헌 전반에 걸쳐 발견되는 전사 인자이다. 많은 국제 연구가 말초 조직(피부, 근육, 간 및 심장)의 재생 및 재생에 대한 인자 연구에 집중했지만, 이제 UB의 이번 연구는 중추 신경계에 미칠 수 있는 영향을 탐구한다.

구체적으로, 연구팀은 신경 발달의 여러 단계에 걸쳐 세포 재프로그래밍 주기에서 생쥐의 뇌에서 야마나카 인자의 조절된 발현 효과를 연구했다. UB 생물의학과의 라몬 이 카할 프로그램의 수석 연구원인 다니엘 델 토로는 "발달 단계에서 야마나카 인자가 도입되면 더 많은 신경 세포가 생성되고 뇌가 더 방대해진다(두 배로 커질 수 있음). 이는 성인 단계에서 더 나은 운동 및 사회적 활동으로 이어진다."라고 강조한다. 그리고 그는 이렇게 덧붙인다. "이러한 결과는 줄기 세포를 포함한 모든 뇌 세포가 이러한 인자를 발현할 수 있게 했다는 사실로 설명할 수 있다.

"이러한 인자의 발현을 매우 정밀하게 조절하면 세포 증식 과정도 조절하고 올바른 구조와 기능을 잃지 않고 대뇌 피질이 더 큰 뇌를 얻을 수 있다는 사실을 발견한 것은 매우 놀라운 일이었다."라고 그는 덧붙인다. 연구자는 "행동적으로 부정적인 행동적 결과가 없었고, 쥐의 운동 및 사회적 상호 작용 행동이 개선되었다는 사실에도 놀랐다."라고 언급했다.

Albert Giralt 교수는 성인 쥐의 경우 "성인 뉴런에서 야마나카 인자의 발현으로 인해 이러한 세포가 회복되고 알츠하이머병과 같은 신경 퇴행성 질환에 대한 보호 효과가 나타난다."라고 말했다. "이 경우 성숙한 뉴런에서만 야마나카 인자의 발현을 유도했다. 이러한 세포는 분열되지 않으므로 그 수가 증가하지 않지만, 뉴런 회복 과정을 나타내는 많은 마커를 식별했다. "이 회복된 뉴런에서 시냅스 연결 수가 증가하고, 변화된 대사가 안정화되고, 세포의 후성 유전적 프로필도 정상화되는 것을 발견했다."라고 Giralt는 말한다. "이러한 모든 변화는 뉴런으로서의 기능에 매우 긍정적인 영향을 미친다."라고 전문가는 말한다.

신경퇴행성 질환과 싸우기 위한 세포 재프로그래밍

세포 수준에서 노화 과정을 이해하면 세포 재프로그래밍을 통해 질병과 싸우는 데 새로운 지평이 열린다. 그러나 이 과정은 또한 비정상적인 세포 집단, 즉 종양의 성장을 유발할 위험이 있다. 전문가들은 "우리 연구에서 특정 신경 집단을 정확하게 제어함으로써, 우리는 요인들이 안전할 뿐만 아니라 신경 시냅스 가소성과 사회화 및 새로운 기억 형성 능력과 같은 고차원 인지 기능을 향상시킬 수 있었다"라고 말한다. 그들은 또한 "뇌 발달의 아주 초기 단계에서 요인들이 표현될 때 긍정적인 효과가 확인되었기 때문에, 신경 발달 장애에서 그 결과를 탐구하는 것이 흥미로울 것이라고 생각한다"라고 말한다.

하지만 이러한 요인들은 신경계에 어떻게 작용할까요? 모든 징후에 따르면 야마나카 요인은 적어도 세 가지 분자 규모에서 작용한다. 첫째, 이들은 후성 유전적 효과를 가지고 있으며, 이는 유전자 전사(DNA 메틸화 과정, 히스톤 등)에 영향을 미친다. 또한 대사 경로와 미토콘드리아 기능(세포 에너지 생산 및 조절)을 손상시킬 것이다. 마지막으로, 이들은 시냅스 가소성에 관련된 많은 유전자와 신호 전달 경로에 영향을 미칠 수 있다.

Cell Stem Cell[Shen et al., 2024, Cell Stem Cell 31, 1–19 December 5, 2024]에 발표된 이 연구는 지금까지 설명된 야마나카 요인의 기능에 대한 이해를 확장한다. 이러한 요인들은 망막 신경절 세포 손상 후 재생을 강화하는 것으로 알려져 있으며(David A. Sinclair, Harvard University, 2020) 또한 생쥐의 해마 치아상회의 신경 세포에서 후생유전적 변화를 유발하는 것으로 알려져 있다(Jesús Ávila, CBMSO-CSIC-UAM, Manuel Serrano, IRB Barcelona, 2020).

연구자들은 새로운 결과를 바탕으로 "세포 재(Re)프로그래밍 기술로부터 혜택을 볼 수 있는 다른 신경계 질환을 결정하고, 새로운 치료 전략을 설계하기 위한 근본적인 분자적 메커니즘을 조사하고, 마지막으로 환자 치료의 임상적 실행에 결과를 더 가깝게 만들기 위한 미래 연구를 촉진하고 싶다"고 결론지었다.

야마나카 인자는 신경 세포를 회복시켜 시냅스 연결을 증가시키고 신진대사를 안정화한다. 이 연구는 쥐의 운동 및 사회적 행동이 개선되었음을 보여주었다. 무엇보다 신경 퇴행성 질환을 표적으로 하는 새로운 치료법의 길을 열 수 있는 희망을 주는 것이다.