장(腸)에서 분비되는 호르몬인 인크레틴(incretin)은 음식물이 소화돼 장관에서 영양분이 흡수되는 동안 인슐린 분비를 증가시킨다. 인크레틴은 크게 글루카곤 같은 펩타이드-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)와 가스트린억제폴리펩티드(Gastric inhibitory polypeptide, GIP)로 나눈다. GLP-1은 인슐린 분비를 증가시키고 식욕을 억제하고 GIP는 인슐린 분비를 증가시키는 동시에 염증반응을 낮춘다.

글루카곤(Glucagon, GCG)은 췌장(pancreatic)의 알파 세포에서 생산하는 펩타이드 호르몬이다. 체내의 혈당의 양이 기준치 이하로 내려갈 경우 글루카곤이 분비되는데, 이는 간에서 글리코젠을 포도당으로 분해해 혈당량을 증가시키는 작용을 한다. 인슐린과는 반대 작용을 하기에 글루카곤과 인슐린은 피드백 관계에 있다. 글루카곤은 또한 지방 분해를 통한 포도당 생성 속도를 조절한다. 제1형 당뇨병 같은 인슐린 억제 상태에서 글루카곤은 지방 분해를 유도한다. 글루카곤의 전구물질인 프로글루카곤은 췌장 알파세포에서 프로단백질 전환효소 2(proprotein convertase 2)에 의해 잘려 글루카곤을 생성한다. 반면, 장내분비 세포(enteroendocrine cell)인 L 세포에서는 다른 생산물인 글리센틴(glicentin), GLP-1(인크레틴), IP-2, GLP-2를 생성한다.

GLP-1/GIP/GCG는 장 호르몬 세트(set)라 할 수 있다. 이 세 가지 호르몬 중 GLP-1을 증가시키는 두 가지 방법은 제2형 당뇨병 약으로 개발해 사용하고 있다. 한 가지는 사람 GLP-1과 비슷한 GLP-1 유사체 또는 비포유류의 GLP-1 작용제를 주사제로 만든 약이다. 다른 한 가지는 GLP-1이 DPP-Ⅳ라는 효소에 의해 매우 빠른 속도로 효과가 떨어진다는 사실에 기초해 개발한 DPP-Ⅳ 억제 약물이다. 경구 투여하는 DPP-Ⅳ 억제제는 편리함 덕분에 주사제보다 매출이 크다.
 
GLP-1과 유사체는 음식물의 위 배출 속도를 지연시켜 포만감을 증가시킨다. 이 때문에 체중 감소 효과를 보여 비만에도 작용할 것으로 예상한 기대가 현실이 되어 비만약이 허가 받고 출시가 되었다. 인크레틴과 마찬가지로 대부분의 비만 임상 프로그램은 포도당 항상성과 식욕을 조절하지만, 일부는 지방 손실에 더 선택적인 새로운 방식으로 작용한다. 이런한 작용 메커니즘은 유사한 약물 개발의 물결에 활기를 불어넣었다. 오늘은 비만약의 최근 상황과 파이프라인을 리뷰하려고 한다.

어떤 임상 프로그램은 더 시장 출시에 가깝게 진행되고 있으며 그 중 일부는 근육이 아닌 지방을 줄이는 것으로 두드러질 수 있다. 당뇨병, 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 희귀 유전 질환과 같이 비만이 종종 질병의 일부인 경우에 더 많은 표적 적응증과 함께 비만 파이프라인에 현재 최소 38개의 임상 프로그램이 공개되어 있다.
 
비만 프로그램의 절반 이상이 인크레틴을 모방한다. 개발 경쟁은 단독으로 또는 인크레틴과의 조합을 통해 접근성, 안전성, 효능 또는 효과 지속 시간에서 시판되는 인크레틴 선두 주자와 최소한 유사하거나 개선할 수 있는 제제를 개발하는 것이 목표이다.

각 치료법에 의해 유발된 체중 감소율의 직접적인 'head to head' 비교는 회사들이 다양한 치료 기간, 환자 모집단, 요법 및 추정치(치료 효과를 정량화하고 치료 중단과 같은 사건을 처리하는 방법)로 결과를 보고함으로써 복잡하기에 직접적인 비교가 어렵다. 그러나 현장에서 자주 참조되는 목표는 20~30%의 절대 체중 감소이며, 이는 '위 우회 수술(gastric bypass surgery)'에서 종종 관찰되는 체중 감소 범위이다.

GLP1R과 GIP 수용체에 각각 결합하는 인크레틴인 GLP-1과 GIP를 주사 용기에 넣은 Novo Nordisk A/S(노보) 세마글루타이드인 'Wegovy'와 Eli Lilly and Co.(릴리)의 GLP-1 및 GIP인 'Mounjaro tirzepatide'는 이미 상업적인 큰 성공을 거두고 있다.

Novo의 제2형 당뇨병 치료제 오젬픽 세마글루타이드(Ozempic semaglutide)의 고용량 버전인 Wegovy는 비만에 대해 사용 승인을 이미 받았다. 환자가 시험 기간 동안 연구 약물을 중단한 경우에도 위약 대비 추정치(placebo-adjusted weight loss)를 사용하는 제3상 STEP 1 연구에서 68주차에 위약 대비 12.4%의 체중 감소를 달성했다. 

Mounjaro는 당뇨병에 대한 FDA 승인을 먼저 받았으며 비만에 대한 FDA 검토를 진행 중에 있지만 이미 오프라벨(off lable)로 널리 사용된다. 이 치료법은 특히 비만에 대한 임상3상 연구의 표준이 되었으며, 연구 약물 중단 전 효능을 나타내는 효능 추정치를 사용하여 72주차에 13.6~20.1%의 '위약 조정 체중 감소'를 보여주었다. 지난 7월 27일, 릴리는 SURMOUNT-3 및 SURMOUNT-4 시험 모두에서 '위약 조정 체중 감소'가 20% 이상이라고 보고하여 사람들을 놀라게 하였다.

Novo가 심혈관 결과 시험(CVOT, cardiovascular outcomes trial)에서 얻은 최근 8월 8일 데이터는 효능 측면에서 GLP-1 계열의 뒤에 따라오는 다른 경쟁 타깃을 더욱 어렵게 만든다. 심혈관 질환이 있는 45세 이상 과체중 또는 비만 성인 17,604명을 대상으로 Wegovy는 위약에 비해 주요 심혈관계 이상반응(major in adverse cardiovascular events, MACE)이 20% 감소한 것으로 나타났다.

이 결과가 전해지면서 Novo와 Lilly 모두 시가총액이 600억 달러 이상 증가했다. 발표된 Novo와 Lilly의 2분기 실적은 Ozempic, Wegovy 및 Mounjaro의 매출이 새로운 최고점으로 상승하여 Novo의 세마글루타이드 프랜차이즈가 2023년 매출 240억 달러에 도달할 것으로 예상하고 Mounjaro 또한 궤도에 오르면서 올해 50억 달러 돌파가 무난하게 예상되어 인크레틴 클래스의 상업적인 가치를 보여주고 있다. 

지금까지 이 치료법의 가장 큰 단점이기에 경쟁업체가 차별성을 보일 수 있는 가장 큰 기회는 위장관 부작용, 중단 후 체중 증가 반등, 근육량 손실, 주사제로 투여의 불편함이었다. 하지만 인크레틴 뒤에는 서로 다른 표적을 통해 유사한 생리학적 레버(levers)를 당기는 경구용 GLP-1 유사제를 개발하고 있다. 미래에는 경구용이 치료에 대한 접근성을 높여 인크레틴 시장을 실질적으로 확장할 수 있을 것으로 전망한다.

가장 진전된 제품은 Novo의 경구용 세마글루타이드(semagluide)로, 제2형 당뇨병 치료를 위해 1일 1회 최대 14mg까지 '리벨수스(Rybelsus)'로 승인되었다. 지난 5월에 발표된 데이터에 따르면 경구용 세마글루타이드 50mg이 치료 정책 추정치를 사용한 제3상 OASIS 비만 임상 시험에서 68주차에 위약 조정 평균 12.7% 체중 감소를 보였으며 이는 주사제 버전과 거의 동일했다.

따라오는 다른 임상 후보들은 Wegovy와 Mounjaro의 메커니즘을 넘어서 다양한 수준으로 모험을 시도하고 있다. GLP-1 및 GIP 유사체의 체중 감소 효과 뒤에 있는 지배적인 생리적 메커니즘은 혈당 수치를 조절하고 음식 섭취를 줄이는 것이다. 인크레틴과 그 유사체는 인슐린 분비를 촉진하여 혈당에 영향을 미치고, 위장 운동성을 감소시키고 신경학적 배고픔 신호를 조절하여 식욕을 감소시킨다.

이러한 포도당 항상성 및 식욕 기반의 생리적 메커니즘은 임상 비만 파이프라인의 대부분의 분자 표적에 의해 공유되며, 그 중 일부는 내인성 인크레틴의 분비를 촉진한다. 소수의 임상 표적은 트리글리세리드 수준, 미토콘드리아 활동 및 미생물군집 구성의 변화를 통해 주로 작용한다.

인크레틴 뒤에는 따라오는 다른 표적들은 경우에 따라 GLP-1 또는 GIP 메커니즘 위에 층계(layer)를 더 쌓는다. 우선 후기 단계 임상 표적 중에는 인슐린과 함께 분비되는 펩티드 호르몬인 아밀린(IAPP)이 있다. 아밀린은 위 배출 속도를 늦추고 소화 분비를 억제하며 췌장 β 세포 기능을 조절하는 아밀린 유사 카그릴린타이드(cagrilintide)와 세마글루타이드를 결합한 노보의 카그리세마(CagriSema)는 비만에 대한 임상 3상 REDEFINE 연구를 진행하고 있으며, 첫 번째 데이터는 2024년에 발표될 것으로 예상된다.

지난해 카그리세마는 2형 과체중 당뇨병 환자를 대상으로 32주차에 15.6%의 체중 감소를 보였으며, 이는 치료 효과로 정의한 시험제품 추정량을 기준으로 세마글루타이드 단독 투여 시 5.1%, 카그릴린타이드 단독 투여 시 8.1%에 비해 감소한 것으로 나타났다. 모든 사람이 치료를 잘 따르고 다른 당뇨병 치료제를 시작하지 않기에 Novo는 CagriSema가 "안전하고 내약성이 좋은 프로필을 가진 것으로 보인다"고 말했다.

글루카곤을 모방하고 수용체인 GCGR에 결합하는 화합물은 식욕을 감소시키고 포도당의 호르몬 조절을 조절하지만 인크레틴과 달리 triglyceride 분해를 포함하는 에너지 소비에 대한 긍정적인 효과의 일부로 혈당 수준을 증가시킨다.

지난 3월 비만에 대한 GLP-1R 및 GCGR의 이중 작용제 중 첫 번째인 Altimmune Inc.의 2상 연구 결과는 이중 표적화 접근법의 내약성에 대한 의문을 제기했다. 반복 측정 분석의 혼합 모델을 사용한 효능 평가에 따르면, 최고 용량 2.4mg의 치료법은 24주 후 위약 조정 평균 체중 감소로 9.7%를 기록했다. 그러나 알티뮨의 GLP-1R/GCGR 작용제인 펨비두티드 고용량을 투여받은 환자 중 4분의 1 이상이 부작용, 가장 빈번하게는 메스꺼움으로 인해 치료를 중단했다. 이 소식을 접한 알티뮨의 주식 가치는 절반 이상 하락했다.

그 후 5월 Innovent Biologics Inc.의 GLP-1/GCGR 작용제 mazdutide와 파트너 Lilly는 중국 2상 비만 연구에서 1차 평가변수를 충족했으며, 가장 흔한 위장과 관련된 부작용으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다. 이 화합물은 현재 임상3상 진행 중이다.

GLP-1R, GIP 및 글루카곤을 모방한 삼중 작용제인 릴리의 리타트루타이드에 대한 지난 6월의 화려한 2상 데이터는 Mounjaro에 비해 잠재적인 효능 이점을 보여주었지만 작지만 잠재적으로 우려되는 심장 안전성 신호를 포함하여 내약성 프로필이 더 나쁜 것으로 나타났다.
눈에 띄는 결과 중에는 최고 용량인 12mg 투여군에서 48주차 평균 체중 감소가 24.2%, 위약군에서는 2.1% 감소한 것으로 나타났다. 2상 데이터에서는 또한 더 높은 용량의 리타트루티드가 48주까지 정체되지 않았음을 보여 주었으며, 몇몇 판매예측 분석가들은 리타트루티드가 장기간 연구에서 최대 28%의 절대 평균 체중 감소에 도달한 것으로 모델링했다.

 

설탕과 배고픔을 해결하는 새로운 수단(Newer levers for sugar and hunger)

포도당 항상성과 식욕에 영향을 미치는 아직 덜 알려진 비만 표적에는 장 유래 펩티드 호르몬 PYY와 쓴맛 수용체 TAS2R이 포함된다. Novo는 2단계 테스트에서 PYY 1875라는 PYY 아날로그를 보유하고 있다. 몸 전체에서 발현되는 신경펩티드 Y 수용체와 결합하는 이 펩티드는 포도당 자극 인슐린 분비와 위장 운동성을 감소시켜 음식 섭취를 감소시킨다.

Aardvark Therapeutics Inc.는 위장 시스템에서 TAS2R을 표적으로 하는 업계 최고의 경구 치료제 ARD-101을 보유하고 있다. 전임상 연구에서는 활성 물질인 데나토늄이 장의 쓴맛 수용체를 활성화하여 GLP-1 및 잠재적으로 다른 내분비 호르몬의 분비를 유도한다는 사실이 입증되었다. ARD-101은 비만 환자 20명을 대상으로 한 2단계 연구와 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome) 환자 12명을 대상으로 한 2단계 연구에서 테스트하고 있다.

호르몬 GDF15와 그 수용체인 GFRAL도 혈당과 음식 섭취를 조절하지만, 한때 뜨거웠던 관심은 수축되고 있다. 적어도 5개 회사가 비만 치료에 대해 GDF15 또는 GFRAL을 표적으로 삼는 임상 프로그램을 중단했으며, Novo는 다른 표적에 대한 더 좋고 효과적인 기회로 인해 프로그램을 중단했다고 밝혔다. 가장 최근에 중단된 제품은 Novartis AG의 MBL949이다. 2상 연구에서 효능 부족으로 인해 7월 중단되었지만 타깃은 공개되지 않았다.

CinRx Pharma LLC는 해당 pathway에 대한 임상 자산을 아직 개발 중인 마지막 회사인 것으로 보인다. GDF15 유사체는 비만에 대한 1단계 테스트를 진행 중이다.

장쇄 지방산 수용체 FFAR1의 활성화는 인슐린뿐 아니라 포도당 및 식욕 조절 호르몬인 GLP-1, GIP 및 PYY의 분비를 촉진한다. Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.에서 8개 자산을 분사하기 위해 설립된 일본 회사 Scohia Pharma Inc.는 임상1상을 진행중인 FFAR1 작용제 SCO-267을 보유하고 있다.

식욕에 대한 보다 독립적인 효과로 눈에 띄는 것은 GPCR MC4R이다. 이는 시상하부 뉴런에서 발현되며 음식 섭취를 조절하는 경로를 통한다. 대한민국의 LG Chem Ltd.의 소분자 MC4R 작용제는 임상1상 중이다.

Novo는 최근 8월 10일 최대 11억 달러 규모의 캐나다 생명공학 Inversago Pharma Inc. 인수를 통해 식품 섭취 및 포도당 항상성에 영향을 미치는 또 다른 분자 표적을 확보하게 되었다. 말초적으로 작용하는 CB1 수용체(CNR1)의 경구 역작용제(inverse agonist)인 Inversago의 INV-202는 중추신경계에 작용하는 해당 표적에 대한 1세대 비만 치료법의 심각한 신경학적 부작용을 회피하는 것을 목표로 한다. Inversago는 당뇨병성 신장 질환에 대한 임상2상을 진행 중인 INV-202를 보유하고 있으며 Novo는 비만 및 비만 관련 합병증을 위해 이를 개발할 예정이다.

음식 섭취를 줄이고 포도당 가용성을 변경하면 지방과 근육 세포 모두에 영향을 미치지만, 이 패러다임 외부의 메커니즘은 지방 저장을 보다 선택적으로 목표로 삼아 근육 세포를 절약하거나 심지어 성장시킬 수 있는 기회를 제공한다. 이러한 두 가지 프로그램의 핵심에는 신체에서 가장 흔한 유형의 지방인 트리글리세리드(triglyceride)를 낮추는 메커니즘이 있다.

Lilly가 7월 14일에 Versanis Bio Inc.에서 anti-ACVR2B mAb인 bimagrumab을 인수하면서 이러한 'orthogonal 메커니즘'의 가치가 처음으로 선보였으며, 이는 릴리의 인크레틴 치료법과 결합하여 사용될 수 있다. 이번 거래의 가치는 미공개 선지급금, 개발 및 판매 마일스톤을 포함해 최대 19억 달러에 이른다.

비마그루맙은 아직 인크레틴 기반 치료법과 동일한 수준의 체중 감소를 보여주지는 않지만, 세포 표면 수용체 ACVR2B를 표적으로 삼는 데 유리한 주장은 제지방량을 증가시키면서 체지방량을 우선 표적으로 삼는다는 것이다.

연구에 따르면 GLP-1 작용제의 체중 감소 중 20~40%는 'lean 지방량'에서 비롯되는 것으로 나타났다. 이와 대조적으로, 10mg/kg 비마그루맙에 대한 2상 데이터에서는 총 체지방량(total body fat mass)이 22% 감소하고 'lean 지방량'은 위약 조정으로 4.5% 증가한 것으로 나타났다.

Versanis의 'mechanistic' 가설은 bimagrumab이 트리글리세리드를 분해하는 리파제의 ACVR2B 매개 억제를 완화하고 지방 저장소를 수축시키며 bimagrumab이 성장을 자극하는 근육 조직에 의해 빠르게 소비되는 지질을 방출한다는 것이다.

Shionogi & Co. Ltd.의 표적 효소 MOGAT2의 임상1상 프로그램도 트리글리세리드를 감소시키는데, 이 경우 우선 유리지방산으로부터 트리글리세리드의 합성을 억제한다. 전임상 연구에 따르면 MOGAT2 억제는 음식 섭취량도 감소시키는 것으로 나타났다.

다른 두 회사는 미토콘드리아 결합 해제를 유도하는 프로토노포어(protonophores)를 테스트하고 있다. 이 과정을 통해 지방으로 저장되었을 음식의 에너지가 대신 열로 손실된다. 이 발열 과정은 갈색 지방에서 상향 조절되며, 비만을 위한 지방 세포 "갈변"을 유도하려는 이전에 혼잡한 분야의 원동력이었다. 이 분야의 최고 목표인 FGF21은 이후 비알코올성 지방간염(NASH) 프로그램의 초점이 되었으며, 이 프로그램에서 다발성 발현 효과가 더 많은 가능성을 보여주었다.

Rivus Pharmaceuticals Inc.는 임상2상을 진행중인 HU6을 보유하고 있다. 회사는 프로토노포어가 유도하는 증가된 미토콘드리아 양성자 흐름이 과도한 설탕과 지방의 더 큰 산화를 초래한다고 믿는다. IIa상 연구에서 Rivus는 간, 내장 및 전체 체지방의 감소를 보고했지만 골격근량은 감소하지 않았다. 다른 한 회사인 OrsoBio Inc.는 임상1상을 진행중인 프로토노포어를 보유하고 있다.

Amgen Inc.은 인크레틴 표적과 추가적인 미공개 메커니즘을 포함하는 파이프라인을 통해 비만 분야의 주요 경쟁자로 떠오르고 있다. 현재 임상2상 중이며 마리데바르트 카프라글루타이드라고 불리는 AMG133에 대한 임상1상 결과 암젠은 작년에 시가총액 90억 달러 이상이 늘어났다. 

이 제품은 Wegovy와 Mounjaro를 능가하는 12주 체중 감소를 보여주었다. 두 가지 용량 중 더 높은 용량은 12주차에 체중이 평균 14.52% 감소한 반면, 더 낮은 용량은 7.19% 감소, 위약은 1.49% 증가를 가져왔다. Amgen은 분석에 대한 추정치를 지정하지 않았다.

항체-펩타이드 접합체는 인크레틴 표적에 뒤틀려 GLP-1R을 작용시키는 동시에 GIP 수용체를 길항시킨다. Molecular Metabolism의 2021년 논문에서는 GIP 수용체의 길항 작용이나 작용이 체중 감소로 이어질 수 있는 가설을 설명했다. 암젠은 인크레틴 패러다임 외부에서 작용한다는 것을 확인한 것 외에 임상 1상 비만 후보인 AMG 786에 대한 임상 데이터나 분자 표적을 보고하지 않았다.

2019년 Amgen이 제출하고 5월 USPTO가 발표한 임시 특허를 기반으로 Stifel Financial Corp.의 분석자는 이 화합물의 가장 유력한 후보가 대사 특성과 강한 연관이 있는 지방 합성에 관여하는 효소인 FADS1이라고 믿고 있다. 인간 유전체학 연구에서 Amgen의 표적 선택 전략의 핵심 부분이다. 암젠은 논평 요청에 즉각 응답하지 않았다. 하지만 제출된 전임상 데이터에 따르면 FADS1을 표적으로 하는 화합물이 트리글리클린을 감소시키는 것으로 나타났다.

인크레틴과 마찬가지로 대부분의 비만 임상 프로그램은 포도당 항상성과 식욕을 조절하지만, 일부는 지방 손실에 더 선택적인 새로운 방식으로 작용한다. 이런한 작용 메커니즘은 약물 개발의 물결에 활기를 불어넣었다. 그러나 질문은 이어간다. 비만치료제의 장기 복용에 따른 안전성을 어떻게 검증할 것인가? 비만치료를 통한 심혈관계 혜택을 어떻게 증명할 것인가? 새로운 안전한 접근법은 무엇일까?