'하이 리스크, 하이 리턴' 대명사인 제약바이오 산업 신약 개발에서 열심히 하기 위한 방법보다 중요한 것은 잘 하는 방법일 수 있다. 지난 9일 송도에서 개최된 2023년 제2차 바이오의약공방 세미나에서는 임상적인 효능 개발에서 제조와 품질까지 아우르는 제약기술 개발인 'CMC(Chemistry, Manufacturing, Controls)'를 잘 했던 실전 사례들이 소개됐다.

사회를 맡은 종근당 바이오시밀러공정실 이윤석 실장은 "업체가 느끼기에 다소 모호한 가이드 혹은 지침을 케이스와 경험 위주로 이야기하는 자리가 바이오의약품 업체들에게 필요한 상황"이라고 행사 취지를 설명했다.

Arkgen Bioscions 전재진 이사는 'Upstream process development and characterzation for pandemic situation(펜데믹 상황에서 업스트림 프로세스 개발 및 특성화)'를 주제로 펜데믹 기간 동안 글로벌 기업들이 수행했던 업스트림 프로세스의 빠른 개발전략 등을 소개했다.

업스트림 프로세스는 바이알 속에 존재하고 있는 유전체 변형이 된 세포의 배양으로부터 원하는 양의 표적 상물핵적 제제를 생성하기 위한 바이오리액터 증식 단계까지의 과정으로 세포가 증식할 수 있는 최적(안전) 환경을 유지하는 것이 관건이다.

전재진 이사는 BMS의 업스트림 프로세스 단축 모델을 사례로 들며 전체적인 CMC 타임라인을 줄일 수 있었던 요소로 배양과 정제를 포함한 개발 과정 단축을 꼽았다.

그가 소개한 BMS 타임라인에 따르면 통상적으로 DNA 연구부터 생물학적제제 품목허가(Biologics License Application, BLA)까지 걸리는 전체 기간을 10~15년으로 봤을때 BMS의 새 프로세스는 이를 2~4년까지 단축시켰는데, 여기에는 안정적인 세포 풀(Pool)구성보다 동일한 세포에서 파생된 클론 그룹의 선별(6개) 및 접종으로 빠른 배치생산을 가능하게 했다.

다만 그는 이 같은 새로운 공정 개발을 위해서는 각국 인허가기관과의 소통은 필수라고 덧붙였다. 그는 "2021년 FDA에서 알파, 베타, 감마, 오미크론 등 코로나 변이 항체 가이드를 제작하면서 언급한 것은 '여러 방법으로 접근 가능하나 FDA와 상의를 해야 할 것' 이었다"며 "공정 개발에서 중요한 것은 리스크 관리인 만큼 현재 목표로하고 있는 나라 인허가기관과의 논의는 필수"라고 설명했다.

지아이셀(Gl Cell) 장도수 박사는 'Cell to IND: Milestones and Regulatory consideration(Cell to IND: 마일스톤 및 규제 고려 사항)을 주제로 최근 연구소에서 개발한 물질의 임상시험승인 경험을 토대로 ICH에 기반한 시험분석과정 수행 및 바이오의약품 개발과 세포치료제 개발의 차이 등을 소개했다.

그는 최근 회사가 개발중인 세포치료제의 코호트1 군 투약을 시작했는데 ICH-Q9, ICH-Q10, ICH-Q14 등이 정의하고 있는 설계기반 품질고도화(Quality-by-Design) 지침을 준수하는 것이 중요하며 이들 기준을 토대로 △특성화 △배양 △안전성을 중심으로 기준과 시험법을 꾸려야 한다고 밝혔다.

장도수 박사는 "세포 치료제에 중요한 단백질은 비임상용 배치생산과 임상시험용 배치 생산이 거의 유사한 수준"이라며 "특성화 및 시간·환경 등 요소에 따른 품질과 연관성을 분석하고 안전성을 확보해야 한다"고 설명했다.

아울러 그는 생물학적제제와 달리 세포치료제를 개발 중인 업체들은 상대적으로 덜 표준화된 개발환경 및 시험용 배치 생산 개발과정에 주의를 당부했다.

장도수 박사는 "업체 피부에 와닿을 생물학적제제와 세포치료제 개발 차이는 배치 생산 규모"라며 "임상시험 1상 기준 배치 하나 정도를 만들면 되는 생물학적제제와 달리 세포치료제는 3개 배치를 생산해야 했다"고 설명했다.

세포치료제의 경우 말초혈액단핵세포(Peripheral blood mononuclear cells, PBMC) 분리부터 배양 등 과정에서 균일성을 유지하는 것에 어려움이 따르므로 실제 측정을 위해 상대적으로 많은량을 생산해야 한다는 의미다.

그는 원료의약품(Drug Substace, DS)과 완제의약품(DP Drug Product)의 구분이 분명한 생물학적제제와 달리 세포치료제는 이 부분이 모호한 것도 주의해야할 점으로 꼽았다.

The LaPlace 황후상 박사는 'Considerations in tems of CMC for analytical method development(분석법 개발을 위한 CMC의 고려 사항)'을 주제로 제조관점에서 CMC와 이를 위한 분석법의 중요성을 소개했다.

황후상 박사는 "2002년부터 2012년 FDA 통계를 살펴보면 인허가 제품 중 32%가 CMC 문제로 반려됐다"며 "CMC가 신약개발에서 데스밸리로 작용한다는 것은 익히 알려져 왔다"고 밝혔다.

FDA의 인허가 과정에서 CMC의 비중은 20%정도(80%는 임상적인 안전성과 유효성)인 상황에서 32%에 달하는 반려 결과는 성공적인 약물 개발에 CMC는 필수라는 것이다.

그는 IND 단계에 따라 적합한 분석법을 설계해야 한다고 밝혔다. 그는 2022년 FDA가 공개한 분석법 개발 지침(USP-NF)과 ICH Q14에 명시하고 있는 분석법 개발 가이드라인을 준수해야 한다고 밝혔다. 특히 약물 개발 과정에 따른 품질 수준을 고려해 분석법에도 변화를 줘야 한다고 덧붙이기도 했다.

황후상 박사는 "군대에서 사격을 한다고 생각해보면 먼저 영점사격으로 탄착군을 만든 후(precision) 나의 과녁을 확인하고(Linearity), 우리가 정한 기준 안에서 우리 분석법이 일정한 결과를 보이는가(Robustness)를 검증하듯 약물에 따라, 단계에 따라 분석법에 변화를 줘야 한다"며 "항체기술은 이제 평준화 됐다고 볼 수 있는 시점에서 신약의 성패를 가르는 것은 전체 CMC에서 분석과 입증이 될 것"이라고 설명했다.