의약품 중 유전독성 불순물 평가 질의응답집 10월 28일 개정
반합성 원료, 완제의약품도 유전독성 불순물 평가 대상
비변이원성이지만, 발암물질인 불순물은 가이드라인 비적용
원료의약품 자체가 유전독성이 있는 경우, 원료의약품의 변이원성 불순물을 비변이원성 불순물 허용 수준으로 관리해도 무방하다.
식품의약품안전처는 지난달 28일 '의약품 중 유전독성 불순물 평가 질의응답집'을 개정했다.
강나루 식약처 첨단의약품심사과 연구관은 7일 히트뉴스 질의에 대해 "새 질의응답집에는 조만간 개정 예고된 ICH M7 가이드라인(R2)의 적용을 받는 의약품의 불순물 관리 수준과 발암성 불순물의 클래스(Class)를 어떻게 구분해야 하는지 추가했다"고 설명했다.
ICH M7은 잠재적 발암 위해를 제한하기 위해 의약품 내 DNA 변이원성 불순물을 평가·관리하기 위한 가이드라인이다.
식약처는 '원료의약품 자체가 유전독성이 있는 경우 원료의약품의 변이원성 불순물을 어떻게 관리하는가'라는 질문에 "원료의약품 자체가 치료농도에서 유전독성이 있고 발암 위해의 증가에 영향을 줄 경우, 그 의약품이 어떤 변이원성 불순물에 노출되더라도 자체에 의한 발암 위해에 추가적인 심각한 위해를 더하지 않을 것이므로 비변이원성 불순물 허용 수준으로 관리할 수 있다"고 답변했다.
또한 '반합성(semi-synthetic) 원료 및 완제의약품'도 유전독성 불순물 평가 대상인것으로 확인됐다. 반합성 의약품은 발효 또는 식물 추출 등을 통해 얻은 물질을 화학적 합성공정을 거쳐 제조된 공정 중간 물질을 말한다.
식약처는 "일반적으로 발효 제품 및 동식물 유래 의약품에 해당하는 원료의약품과 완제의약품은 잠재적 변이원성 불순물의 평가 대상이 아니지만, 반합성 원료 및 완제의약품은 유전독성 불순물을 평가해야 한다"고 밝혔다.
이어 "반합성 원료의약품는 가교 반응, 염 추가 등 화학적 합성공정에서 변이원성 불순물 혹은 분해산물 생성이 가능할 것으로 생각된다"며 "반합성 원료 및 완제의약품의 제조공정에서 화학적 합성 중간체 및 불순물 시약 등을 포함해 유전독성 불순물을 평가해야 한다"고 설명했다.
박테리아 변이원성시험(Ames test)에서 음성이나, 염색체이상시험(예 : 염색체 돌연변이(Chromosomal aberration) 시험)에서 양성인 경우를 비롯해 △변이원성은 확인됐으나 발암성이 없는 경우 불순물은 동물시험을 통한 입증 후 클래스 5로 분류할 수 있다. 클래스 5는 가장 낮은 발암성을 의미한다.
만약 비변이원성이지만 발암물질인 불순물은 암을 유발하는 DNA 반응 기전이 없으므로, 이 가이드라인의 적용 범위에 해당하지 않는다.
국내 제약사 연구소 관계자는 "이번 질의사항에 수록된 내용 중, 반합성 물질과 자체 독성을 가진 의약품의 유전독성 불순물 평가 여부와 관리 범위를 설정해준 것이 좋았다"며 "꼭 필요한 질문이었는 데, 이번 기회에 확인할 수 있어 업무에 도움이 됐다"고 답했다.
한편, ICH는 2018년부터 M7(R2)의 개정을 추진하고 있다. 올 상반기 진행된 정기총회에서 개정 임박을 예고한 바 있으며, 식약처는 추후 이 내용을 반영한 질의응답집과 가이드라인을 식약처 누리집에 공개한 다 밝힌 바 있다.
신규 질의응답 내용
Q5. (semi-synthetic) 반합성 원료 및 완제의약품도 유전독성 불순물 평가 대상인가요?
A5. 일반적으로 발효 제품 및 동식물 유래 의약품에 해당하는 원료의약품과 완제의약품은 잠재적 변이원성 불순물의 평가 대상이 아닙니다. 다만 발효 또는 식물 추출 등을 통해 얻은 물질을 화학적 합성공정을 거쳐 제조하는 반합성 원료의약품의 경우, 화학적 합성공정(가교 반응, 염 추가 등)에서 변이원성 불순물 혹은 분해산물 생성이 가능할 것으로 생각됩니다. 따라서 반합성 원료의약품 및 완제의약품의 제조공정에서 화학적 합성 중간체 및 불순물 시약 등을 포함하여 유전독성 불순물을 평가하시기 바랍니다.
Q6. 원료의약품 자체가 유전독성이 있는 경우, 원료의약품의 변이원성 불순물을 어떻게 관리해야 하나요?
A6. 원료의약품 자체가 치료농도에서 유전독성이 있고 발암 위해의 증가에 영
향을 줄 경우 그 원료의약품이 어떤 변이원성 불순물에 노출되더라도 원료의약품 자체에 의한 발암 위해에 추가적인 심각한 위해를 더하지 않을 것이므로 비변이원성 불순물 허용 수준으로 관리할 수 있습니다.
Q20. 박테리아 변이원성시험(Ames test)에서, 음성이나 염색체이상시험(예, 염색체 돌연변이(Chromosomal aberration) 시험)에서 양성인 경우 불순물의 클래스 분류는 어떻게 되나요?
A20. 박테리아 변이원성시험(Ames test)에서 음성으로 판정된 경우, Class 5로 분류하여 관리하시기 바랍니다. 참고로 박테리아 변이원성시험에 검출되지 않은 비-변이원성 유전독성물질은 역치 기전을 가지므로 일반적으로 존재하는 수준에서는 대개 사람에서 발암 위해를 주지 않습니다.
Q21. 비변이원성이지만 발암물질인 불순물은 어떻게 관리해야 하나요?
A21. 박테리아를 이용한 변이원성 시험에서 음성인 발암물질은 암을 유발하는 DNA 반응 기전이 없으므로, 동 가이드라인의 적용 범위에 해당하지 않습니다.
Q22. 변이원성은 확인되었으나 발암성이 없는 불순물은 어떻게 관리해야 하나요?
A22. 동물시험(Animal bioassay)을 통해 발암성이 없음을 입증한 변이원성 물질은 Class 5로 분류하여 관리하실 수 있습니다.
Q25. 관리전략 중 옵션 1을 적용할 경우 주기적 검증시험으로 원료의약품 규격을 미설정해도 되나요?
A25. 원칙적으로 원료의약품 규격에 유전독성 불순물의 기준을 설정해야 합니다. 다만, 원료의약품 유전독성 불순물 수준이 적어도 6개 연속 파일럿 배치 또는 3개 연속 실생산 배치에서 허용한도 30% 이하 자료를 통해 불순물의 생성/도입 후 실시되는 공정에서 불순물이 제거되는 것을 입증하는 경우 ICH Q6A에 따른 주기적 검증 시험을 실시하고, 원료의약품 규격 미설정이 가능하다. 8.3 주기적 검사에 대한 고려사항을 참고하시기 바랍니다.
Q26. 관리전략 중 옵션 2와 3에 주기적 검증시험을 적용할 수 있나요?
A26. ICH Q6A 주기적 검증시험은 에서 주기적 시험 또는 스킵 테스트라고 하는 것으로서 모든 배치의 출하 시험이 필요하지 않음을 입증하는 경우 허용 가능합니다. 따라서 관리전략 중 옵션 1에 적용할 수 있고, 옵션 2 및 3에는 적절하지 않습니다.
Q27. 원료의약품의 합성공정의 마지막 단계에서 생성되는 불순물은 관리전략 중 옵션 1에 따라 규격을 설정해야 하나요?
A27. 최종적으로 유전독성 유연물질이 잔류될 가능성이 크기 때문에 규격을 설정하여 관리하시는 것을 권장합니다. 다만, 다른 관리전략에 대한 타당성을 입증할 수 있는 근거자료를 제출하는 경우 규격 미설정 가능합니다.