2월 초 상장을 준비 중인 프레스티지바이오파마에 이어 프레스티지바이오로직스는 3월 목표로 상장 준비에 본격 나섰다. 프레스티지바이오파마는 2015년 싱가포르에서 설립된 회사로 암, 류마티스 등의 바이오시밀러와 항체신약 개발에 주력하고 있다. 특히 파이프라인 가운데 개발이 가장 앞선 허셉틴 바이오시밀러(HD201)의 경우 품목허가에 필요한 임상3상 시험을 완료해 현재 유럽에서 판매 승인을 준비하고 있다. 같은 해 설립된 프레스티지바이오로직스는 바이오시밀러과 항체 신약 등을 위탁개발생산(CDMO) 기업이다.

프레스티지바이오파마와 프레스티지바이오로직스는 서로 계열사 관계는 아니지만, 최대주주의 구성이 동일한 관계 기업이다. 두 회사의 주요 주주인 박소연 바이오파마 대표와 김진우씨가 최대주주로 분류된다.

히트뉴스는 '시밀러 도전 '프레스티지바이오파마'의 핵심 전략은?'(기사링크) 기사에 이어, 프레스티지바이오파마 측이 보내 온 답변에 대해 바이오의약품 개발 경험과 바이오시밀러 품질관리(QA), CMC 경험을 갖춘 업계 관계자들 자문을 바탕으로 프레스티지바이오파마의 바이오시밀러가 유럽의 승인을 받기 위해 어느 단계까지 왔는지 살펴봤다.

프레스티지바이오파마 측은 바이오시밀러를 생산할 때, singel-use 방식으로 초기 고정비를 줄일 수 있고, 교차오염의 위험성을 줄일 수 있다고 언급했다. 다음은 회사 측이 지난 히트뉴스 보도에 대한 반박 내용 워딩을 그대로 옮긴 것이다.

이런 답변에 대해 국내 제약회사에서 항체 의약품을 연구한 개발자는 여전히 single use 방식만으로 바이오시밀러 가격경쟁력을 주장하기 위해선 몇 가지 사항을 좀 더 살펴봐야 한다는 의견을 제시했다.

"용도에 따라, 초기 투자비용에 따라 회사가 생산 방식을 선택할 수 있습니다. 이미 많은 회사들도 목적에 따라 선택하고 있는 부분이므로, single use bag을 사용한다고 해서 가격경쟁력이 생길지는 의문입니다.

Singel use bag 방식으로 (프레스티바이오파마 측이 주장한 대로)고정비는 줄일 수 있으나, 재료비가 여전히 더 비쌉니다. 이런 이유로 원가에서 차지하는 비중은 따져봐야 할 일입니다.

또한 배양액, 정제공정보다 세포주 생산성이 원가경쟁력에서 차지하는 비중은 큽니다. 회사 측이 주장한 대로 고효율 우수성을 바탕으로 가격경쟁력을 말하려면, 이에 합당한 데이터를 제시해야 합니다."

이 개발자의 의견대로 히트뉴스는 회사 측에 고효율 벡터에 대한 구체적인 데이터를 요구했으나, 회사 측은 이에 대한 데이터 공개는 응하지 않았다.

프레스티지바이오로직스는 바이오의약품 위탁생산(CDMO)에 주력하는 회사다. 현재 약 10만4000L 규모로 바이오의약품을 생산할 수 있으며, 식품의약품안전처로부터 의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP)을 획득했다. 그러나 아직 유럽 의약품청(EMA), 미국 식품의약국(FDA)로부터 GMP를 획득하지 못 했다. 회사 측은 프레스티지바이오로직스는 KGMP를 바탕으로 HD201(허셉틴 시밀러 파이프라인, EMA 승인 심사 중) 연속 배치 생산 이력을 보유하고 있다고 주장했다. 또한 EU QP의 실사를 통해 기술력을 검증받았다고 강조했다. 다음은 회사 측의 답변 워딩이다.

회사 측이 주장한 대로 EU QP와 다국적 제약회사로부터 실사를 받았다고 EMA 혹은 FDA로부터 GMP 승인을 받을 수 있다고 할 수 있을지 자문을 구해 봤다. 글로벌 규제당국을 상대로 QA 업무를 보고 있는 담당자에게 QP와 다국적 제약회사 실사에 대해 묻자 그는 일종의 '모의고사'를 치른 셈이라는 답변을 했다.

"회사 측의 주장대로 EMA 승인 심사를 기다리는 중이라면, 제조시설의 validaiton 과정을 마쳤을 것으로 추측됩니다. 이후 해당 시밀러에 대한 효과, 품질, 안전성 자료를 모아서 EMA 등 규제당국에 자료를 제출(submission)할 것으로 보입니다. 자료 제출 이후, 정해진 기한은 없지만 규제당국에서 신약 마케팅 애플리케이션 과정을 거쳐 정식 허가까지 걸리는 시간은 대략 1년입니다.

이 1년이라는 기간 안에 규제당국에서 감독(inspction)을 위해 제조 사이트에 실사를 나옵니다. QP는 규제당국에 있는 사람이 아니고, 제약회사에 있는 인력입니다. 이들은 EU의 규제에 따라 품질을 보증하는 사람인데, 보통 이들이 사이트에 나와서 하는 행위는 감사(audit)를 한다고 표현합니다.

앞서 식약처로부터 KGMP를 받은 것과 QP 실사는 다른 사건(event)입니다. 회사 측에서 말하고자 하는 바는 KGM와 다국적 제약회사 QP 실사로 인해 자사의 compliance가 탄탄하다고 주장하고 싶겠지만, QP 실사만으로 EMA나 FDA GMP 승인의 가능성을 연결시키기엔 무리가 있을 것 같습니다."

보통 바이오시밀러 뿐 아니라 바이오신약에 대한 것도, 유럽에 진출하기 위해서는 EU QP와 글로벌 제약회사로부터 생산공장 실사를 일반적으로 받는다. 생산하는 절차(process)나 서류화작업(documentation)이 규제(regulatory)와 EU-GMP에 맞게 생산하는지 확인하는 과정이다.

일례로 2019년 유한양행이 베링거인겔하임에 YH25724 기술이전을 했을 때, 베링거는 바이넥스 공장에 대해 실사를 시행한 것으로 알려져 있다. 이후, 임상시료의 원료의약품(DS)은 바이넥스에서 생산하지만, 완제의약품(DP)은 베링거인겔하임이 유럽 사이트에서 생산하기로 했다. QA 업무 담당자는 다국적 제약회사의 QP 실사에 대해 다음과 같이 설명했다.

"일종의 모의고사를 치렀다고 보면 됩니다. 그러나 QP 실사 만으로 유럽이나 미국의 GMP 승인을 확신하긴 어렵습니다. 즉, 수십번에 걸쳐 다국적 제약회사로부터 긍정적인 audit 결과를 받았다고 해서, cGMP, EU GMP를 받을 수 있다고 곧바로 연결시키기엔 무리가 있어 보입니다.

보통 QP들은 규제당국에서 경험을 쌓은 분들입니다. 하지만 QP마다 품질 기준을 보는 관점이 상이할 수 있습니다. 또한 규제당국의 실사와 다국적 제약회사의 실사는 볼 수 있는 자료의 범위가 다를 수 있습니다. 보통 규제기관에서 퇴직한 사람들의 컨설팅을 받아 모의 inspection 과정을 거칩니다."

회사 측은 이탈리아 GMP 자문기관으로부터 3차례에 걸쳐 실제 실사에 준하는 경험을 거쳤다고 밝혔다.

회사 측은 코로나19 사태로 인해 EMA로부터 GMP 실사 수행여부와 무관하게 판매 승인이 가능하다는 답변을 받았다고 밝혔다. 또한 의약품상호실사협력기구(PIC/s) 가이드라인에 의거해 식약처로부터 받은 GMP 인증을 근거로 현장 실사를 면제받고, 승인 후 실사(post-authorisation) 제도로 전환될 것이라는 답변을 받았다고 덧붙였다. 

회사 측의 주장을 요약하자면 ▷GMP 실사 수행 여부와 무관하게 판매 승인 가능 ▷승인후 실사 제도로 전환돼 KGMP를 근거로 현장 실사 면제다. 이에 대해 업계 관계자는 생소하다는 의견을 제시했다. 우선 국내 유수의 제약회사에서 CMC 경험이 많은 전문가는 다음과 같은 의견을 제시했다.

"EU-GMP 인증을 받지 못한 상태에서 생산된 DP에 대한 것은 EMA 승인이 되지 않는 것으로 알고 있습니다. 물론, EU QP로 부터 승인도 되지 않을 것 같습니다. post-authorization은 예외적인 사항이라서, 이 부분은 전문적인 컨설팅이 필요할 것 같습니다."

글로벌 규제당국에 대한 QA 업무를 보고 있는 담당자 역시 비슷한 의견을 제시했다.

"한국과 유럽(EU)은 GMP 분야에서 상호인정(MRA)을 체결한 적이 없습니다. 때문에 KGMP를 근거로 EMA의 실사를 웨이버(waiver)할 수 없습니다. 해당 회사에서 언급한 post authorization이라는 제도는 생소한 제도입니다. 

물론 유럽 사이트 경우 규제당국에서 여러 inspection 프로파일을 바탕으로, 리스크가 낮다고 판단되면, 새로운 약을 허가하는 과정에서 실사를 나가지 않는다고는 들었습니다. 그러나 이는 같은 유럽 사이트 내에서 통용되는 것이고, 한국 사이트까지 이런 방식이 적용되는지는 들어보지 못 했습니다."

지난 2019년 5월 유럽연합(EU)은 한국을 7번째 EU 화이트리스트(GMP 서면 확인서 면제국)에 등재했다. EU 비회원국은 원료의약품을 EU로 수출할 때 반드시 GMP 서면 확인서를 내야 하지만, 화이트리스트에 오르면 이를 면제받는다. 하지만 여기에 EU GMP를 승인 받기 위해 현장 실사를 제외한다는 내용은 없다.

유럽 국가 중에서는 스위스와 GMP에 대한 상호신뢰 조약을 맺었다. 식약처는 지난해 1월 23일 한국과 스위스 간 GMP 실태조사 결과 상호신뢰에 관한 협정(AMR)을 공포한다고 밝혔다. 공포된 협약에 따르면 적용범위는 GMP 요건이 적용되는 임상시험용의약품(IMP), 원료의약품(API), 화학의약품, 생물의약품(생물학적제제 포함) 또는 생약제제를 포함한 모든 인체용 의약품이다. 또 PIC/s 회원국 지위를 통해 양국은 상대국의 GMP 관리시스템 및 GMP 시행이 GMP 실시기관의 PIC/s 기준과 동등한 것으로 간주한다.