지난 9월 19~21일 온라인으로 개최된 2020 유럽종양학회(ESMO)에서 면역항암제 관련 유의미한 데이터가 잇달아 발표됐다.

IMpassion031 임상연구 결과, 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)이 PD-L1 발현 여부와 관계없이 조기 삼중음성 유방암 환자의 수술 전 보조요법으로 병리학적 완전관해율(pCR) 57.6%에 도달하며 위약+항암화학요법(41.1%) 대비 16.5% 높게 개선한 것으로 나타났다.

티쎈트릭 병용요법은 유방암 최초이자, 국내에서 유일하게 삼중음성유방암 치료에 허가받은 면역항암제다. 이번 IMpassion031 임상연구 결과를 통해 조기 삼중음성 유방암 환자의 수술 전 보조요법에서도 유효성과 안전성이 확인되면서, 조기부터 전이 단계까지 삼중음성 유방암 환자에게 폭넓은 치료 혜택을 제공할 수 있는 임상적 근거가 마련됐다. 

IMpassion031은 이전에 치료 경험이 없는 조기 삼중음성 유방암 환자 333명을 대상으로 진행된 다국가, 다기관, 무작위 배정, 이중맹검 3상 임상연구이다. 연구에 참여한 환자들은 티쎈트릭+항암화학요법(알부민 결합 파클리탁셀, 이후 독소루비신, 시클로포스파미드) 병용투여군과 위약+항암화학요법 병용투여군에 각각 1:1로 무작위 배정돼 수술 전 보조요법 치료를 받았으며, 1차 평가변수는 병리학적 완전관해율(pCR)이었다.

연구 결과, 조기 삼중음성 유방암 환자에서 티쎈트릭+항암화학요법 병용투여 시 병리학적 완전관해율(pCR)은 57.6%로(95% CI: 49.7-65.2), 위약+항암화학요법 병용투여군의 41.1%(95% CI: 33.6-48.9) 대비 통계적으로 유의한 개선효과를 보였다.

특히 PD-L1 발현여부와 무관하게 임상결과가 나와 임상적 유용성도 함께 확인됐다. 또한 PD-L1 양성(IC PD-L1≥1%) 환자에서 티쎈트릭+항암화학요법 병용투여군과 위약+항암화학요법 병용투여군의 병리학적 완전관해율은 각각 68.8%, 49.3%로 관찰됐다. 티쎈트릭+항암화학요법 병용투여군에서 관찰된 이상반응은 선행연구에서 확인된 각 약제의 안전성 프로파일과 일관되게 나타났다.

이승훈 한국로슈 의학부 총괄 책임자는 "난치성 암으로 꼽히는 삼중음성 유방암은 기존 표준요법으로 치료를 받더라도 전이 및 재발율이 높아 환자의 부담이 컸다"며 "IMpassion031을 통해 조기 단계에서 암 세포의 증거가 완전히 소멸되는 완전관해율 개선이 확인된 만큼 삼중음성 유방암 환자도 암 극복의 희망을 가질 수 있게 될 것으로 기대된다"고 설명했다.

크리스토프 와이즈너 한국로슈 항암제 사업부 총괄 책임자는 "치료 사각지대에 있던 삼중음성 유방암에서 기존의 전이 단계를 넘어 조기 단계까지 티쎈트릭의 임상적 혜택이 확인됐다는 점에서 의미가 깊다"며 "로슈는 앞으로도 차별화된 유방암 포트폴리오를 통해 국내 환자에게 유전자 변이, 병기에 따라 최적의 치료 옵션을 제공할 수 있도록 지속적으로 노력하겠다"고 밝혔다.

한편, 티쎈트릭은 지난 1월 30일 전이 단계에서 이전에 화학요법을 받지 않은 PD-L1 양성(PD-L1≥1%)인 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 삼중음성유방암 환자의 치료로서 알부민 결합 파클리탁셀과의 병용요법으로 식품의약품안전처로부터 허가를 획득했다.

CheckMate-649는 위암 및 식도 선암 환자의 1차 치료에서 면역관문억제제 옵디보(니볼루맙) 기반 요법을 평가하는 세계 최대 규모의 무작위 배정 글로벌 임상 3상 연구이다. 이번 연구를 통해 옵디보는 화학요법과의 병용 시 화학 단독요법 대비 위암, 위식도접합부암 또는 식도 선암 환자의 전체 생존기간 및 무진행 생존기간에서 우월함을 보여준 첫 PD-1 억제제가 됐다.

복합양성점수(CPS) 5점 이상인 PD-L1 발현 환자에서도 전체 생존기간과 무진행 생존기간의 연장이 관찰돼 1차 유효성 평가 변수를 모두 충족했다. 전체 생존기간 연장은 모든 무작위 환자군에서도 관찰됐다.

CPS가 5점 이상인 PD-L1 발현 환자에서 옵디보-화학요법 병용의 전체 생존기간 중앙값(HR: 0.71; 98.4% CI: 0.59-0.86; p<0.0001)은 14.4개월(95% CI: 13.1-16.2)을 기록한 반면, 화학 단독요법은 11.1개월(95% CI: 10.0-12.1)을 기록했다. 무진행 생존기간 중앙값(HR: 0.68; 98% CI: 0.56-0.81; p<0.0001)은 옵디보-화학요법 치료군에서 7.7개월(95% CI: 7.0-9.2), 화학 단독요법 치료군에서 6.0개월(95% CI: 5.6-6.9)로 나타났다. 옵디보-화학요법 병용의 안전성 결과는 기존 안전성 정보와 일관되게 나타났으며, 새로운 안전성 관련 징후는 없었다.

독일 마인츠 요하네스 구텐베르크 대학병원 소화기암학과 마커스 뮐러(Markus Moehler) 교수는 "현재 진행성 또는 전이성 HER2 음성 위암과 위식도접합부암 환자의 1차 표준 치료는 화학요법이다. 이는 환자들에겐 중요한 치료 옵션이지만, 연장된 생존기간은 환자의 치료가 개시된 시점부터 1년 미만에 불과하다"며 "진행성 또는 전이성 상부위장관암을 앓고 있는 전세계 환자들에게 1차 치료에서는 정식 승인된 면역치료 옵션이 존재하지 않아 혁신적인 치료제가 시급하게 요구되는 상황"이라고 말했다.

옵디보-화학요법 병용은 CPS 1점 이상의 PD-L1 양성 환자 및 전체 무작위 환자군에서도 통계적으로 유의한 전체 생존기간 개선을 나타냈다. CPS 1점 이상의 PD-L1 양성 환자의 경우, 전체 생존기간 중앙값은 옵디보-화학요법 치료 환자에서 14.0개월(95% CI: 12.6-15.0), 화학 단독요법 환자에서 11.3개월(95% CI: 10.6-12.3)로 나타났다(HR: 0.77; 99.3% CI: 0.64 -0.92; p=0.0001). 전체 무작위 환자군에서 옵디보-화학요법으로 치료한 환자는 전체 생존기간 중앙값이 13.8개월(95% CI: 12.6-14.6), 화학 단독요법으로 치료한 환자는 11.6개월(95% CI: 10.9-12.5)로 나타났다(HR: 0.80; 99.3% CI: 0.68-0.94; p=0.0002).

BMS의 소화기암 개발 책임자인 이안 왁스만(Ian M. Waxman) 박사는 "CheckMate-649는 십여년 만에 처음으로 HER2 음성 위암, 위식도접합부암 또는 식도 선암의 1차 치료로 옵디보-화학요법 병용이 화학 단독요법 대비 전체 생존기간에서 유의한 혜택이 있음을 보여주는 글로벌 연구로, 종양 위치에 관계없이 새로운 표준 치료가 될 수 있는 가능성을 명백히 제시하고 있다"며 "치료가 시급한 환자들에게 이처럼 중요한 새로운 치료 옵션을 제공하고자 노력 중인 만큼, 현재까지 나온 CheckMate-649 연구의 결과를 전 세계 보건 당국과 공유할 예정"이라고 밝혔다.

투약 후 이상 반응(TRAE)의 발생률은 전체 등급 및 3-4등급에서 화학 단독요법 치료 환자(전체 등급 12%, 3-4등급 10%) 대비 옵디보-화학요법 병용 치료 환자(전체 등급 22%, 3-4등급 17%)에서 다소 높게 나타났다. 옵디보-화학요법 치료 환자 가운데, 치료 중단으로 이어진 전체 등급 또는 3-4등급의 TRAE를 경험한 비율은 각각 36%와 17%였으며, 화학 단독요법 치료 환자는 각각 24%와 9%를 기록했다. 옵디보-화학요법 치료 환자의 TRAE 발생률은 환자 하위집단에서 일관되게 나타났다.

한편, 절제가 불가능한 진행성 또는 전이성 위암, 위식도접합부암 또는 식도 선암 환자의 1차 치료에서 옵디보-화학요법 병용은 국내에서 아직 허가 전이다.

PACIFIC 3상 임상연구 최신 업데이트에 따르면, 임핀지(더발루맙)는 동시적 항암화학방사선요법 이후 질병이 진행되지 않은 절제불가 3기 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 치료 4년 시점에서도 지속적이고 임상적으로 유의한 전체 생존(OS) 및 무진행 생존(PFS) 개선을 나타냈다.

비소세포폐암 환자 3명 중 1명은 3기에 진단되며, 대부분 수술적 절제가 불가능한 상태로 발견된다. 임핀지가 절제불가 3기 비소세포폐암 치료에 허가를 받기 전까지, 지난 십 수년 간 항암화학방사선요법이 유일한 치료법이었다.

PACIFIC 연구의 추적분석 결과, 치료 4년 시점(1년 간의 임핀지 투약 완료 후 3년 시점)에서 나타난 임핀지 치료군의 전체 생존율(OS rate)은 49.6 %으로, 위약군 36.3 %보다 높았다. 임핀지 치료군의 전체생존기간 중간값(median OS)은 47.5 개월로, 위약군 29.1 개월에 비해 길었다.

최대 12개월 동안 임핀지를 투약한 환자의 35.3%가 4년 동안 질병이 진행되지 않았던 반면, 위약군의 무진행 생존율(PFS rate)은 19.5%로 나타났다. PACIFIC 연구의 1차 유효성 평가지표(primary endpoint)인 전체생존(OS) 분석 결과는, 지난 2018년 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에 처음으로 발표된 이후 계속해서 업데이트 되고 있다.

PACIFIC 임상의 책임연구자인 영국 맨체스터 대학 및 크리스틴 영국 국립병원(The University of Manchester and The Christie NHS Foundation Trust)의 코린 페이브레 핀 (Corinne Faivre-Finn) 교수는, “그 동안 절제불가 3기 비소세포폐암 환자들의 5년 생존율은 15%~30% 수준에 머물러 있었고, 대부분 4기로 진행되는 좋지 않은 예후를 보여왔다. 이와 비교해 볼 때 임핀지로 치료받은 환자의 약 절반이 4년 간 생존해 있고 35%가 넘는 환자가 질병 진행이 없었다는 것은, 완치 목적(curative-intent)의 3기 치료에 있어서 주목할 만한 발전이다”라고 설명했다.

아스트라제네카 호세 바셀가(José Baselga) 종양학 R&D 수석 부사장은 "이번에 나타난 전례 없는 4년 생존 데이터를 통해, 임핀지는 표준요법으로서 절제불가 3기 비소세포폐암의 새로운 생존 기준을 세웠다"며 "PACIFIC 연구와 함께 이번 유럽종양학회에서 발표된 소세포폐암 환자 대상 CASPIAN 하위분석을 통해, 임핀지는 다양한 유형의 폐암에서 의미 있는 장기적인 치료 혜택을 보여주고 있다"고 설명했다.

PACIFIC 연구에서 위약군 대비 임핀지 치료군에서 가장 빈번하게 나타난 이상사례(20% 이상의 환자에서 발생)는, 기침(35.2% vs. 25.2%), 피로(24.0% vs. 20.5%), 호흡 곤란(22.3% vs. 23.9%), 방사선 폐렴(20.2% vs.15.8%) 등이었다. 임핀지 치료군의 30.5%, 위약군의26.1%가 3 단계 또는 4단계 이상사례를 경험했으며, 이상사례로 인한 치료 중단율은 임핀지 투여군과 위약 투여군에서 각각 15.4%, 9.8%이었다.

온라인으로 진행된 이번 2020 유럽종양학회(ESMO) 연례학술대회에서는 PACIFIC 추적 연구와 함께 확장기 소세포폐암에서 진행된 CASPIAN 3상 임상연구의 새로운 하위분석(sub-analysis) 결과가 발표됐다. 이번 CASPIAN 하위분석에서는 장기적인 치료 이점이 나타나는 환자군을 특정해, 임상적 효과를 가장 장기적으로 기대할 수 있는 환자군을 분석했다.

임핀지 치료와 항암화학요법을 병용한 환자들(임핀지 병용치료군)은 항암화학요법을 단독으로 시행한 환자(항암화학요법군)보다 1년 이상 무진행 생존(PFS ≥12 개월)하는 비율이 3배 이상 높았다(17% vs. 4.5%).

CASPIAN 연구에 참여한 전체 환자를 분석했을 때, 1년 시점에서 무진행 생존(PFS ≥12 개월)한 환자들이 2년 시점까지 생존해 있을 확률은 75%인 반면, 1년 시점에서 질환이 진행(PFS <12 개월)된 환자들이 2년 시점까지 생존해 있을 확률은 10%였다. 장기적인 치료 이점을 기대할 수 있는 환자들의 임상적 특징은 확인되지 않았다.

1년 이상의 무진행 생존(PFS ≥12 개월)을 보인 환자들은 그렇지 않은 환자(PFS <12 개월)에 비해 임핀지 치료 주기가 더 많은 것으로 나타났다(임핀지 치료 주기 중앙값 25주기 vs. 7주기). 면역 매개 이상반응의 발생율은 임핀지 치료 주기가 더 많은 환자들에서 수치적으로 더 높았지만, 중증 이상사례 발생 및 이상사례로 인한 치료중단율은 두 하위 그룹에서 유사하게 나타났다.

지난해 란셋(the Lancet)에 발표된 CASPIAN 3상 연구 결과에서, 임핀지 병용치료군은 항암화학요법군 대비 사망 위험을 27% 감소시키며 1차 유효성 평가지표인 전체 생존(OS) 개선을 보여주었다. 또한 임핀지 병용치료군은 이전 연구와 일관된 안전성 및 내약성을 확인해, 세계 보건당국으로부터 확장기 소세포폐암 치료로 허가 받았다.