식품의약품안전처가 의약품 제조방법 기재관리, 제네릭의약품 심사기준과 관련 해외 규제와 대비해 미흡했던 국내 규제를 개정한다. 허가 시 제조법을 '표 방식'에 기재하던 것과 달리 국제공통기술문서(CTD)로 관리하도록 할 예정이다. 

또한 용량이나 농도가 조금이라도 다르면 치료실패나 부작용을 나타내게 하는 일종의 '치료영역이 좁은 약물'의 동등성 판정 기준을 마련한다. 2023년까지 단계적으로 진행해야 할 NDMA 불순물 발생가능성 시험검사 방법을 제시하기도 했다.

식품의약품안전처 식품의약품안전평가원 의약품심사부는 지난 24일 비대면 온라인으로 제약업계 대상의 주요 업무계획, 달라지는 심사제도 등을 안내하는 '2021년 의약품 심사 분야 온라인 설명회'를 개최했다.

이날 설명회의 주요 내용은 ▲2021년 의약품 심사 분야 업무추진 방향 ▲코로나19 치료제 개발 지원방안 ▲의약품 안전성·유효성 심사방안 ▲전문의약품 제조방법 관리방안 ▲제네릭의약품 동등성 평가 개선방안 등이었다.

이중 히트뉴스는 업계가 대비해야 할 ▲CTD 기반 제조방법 관리(발표 강현경 의약품규격과 연구관) ▲제네릭동등성 평가 개선방안(발표 이경신 약효동등성과 연구관) ▲불순물 공정검증 자료 검토(발표 김영림 의약품규격과 연구관) 관련 내용을 정리해봤다.

현재는 주성분제조원, 주요 제조공정, 제조소를 요약 표 방식으로 기재한다. 그러나 제조법을 바꿀 때 품질에 미칠 영향을 평가하기 어려웠고, 국제조화에도 맞지 않았다. 따라서 식약처는 허가 시 제조방법을 CTD(국제공통기술문서)로 관리하도록 고시 개정할 예정이다.

강현경 의약품규격과 연구관은 "주요 제조공정 위주 요약 기재 허가관리에서 주요 제조방법을 기재관리하는 것으로 품질영향을 종합 평가할 방침"이라며 "CTD 중 원료, 제조항을 인용해 기재하도록 개선한다"고 했다.

강 연구관은 "원료는 일반정보, 특성, 제조, 관리 등(DMF)를, 완제는 개발경위, 제조, 첨가제 관리, 품질관리, 용기 및 포장 등을 기재해야 한다"며 "개정될 고시 내용은 내달 2일까지 행정 예고한다. 시행은 고시개정 후 1년이 지날 때부터 이뤄질 것"이라고 덧붙였다.

허가증 기재 내용을 바꿀 때 사전 변경허가(신고)를 받거나, 하면 됐다. 향후에는 국제조화를 기반으로 품질 영향에 미칠 위험도에 기반해 제조방법 변경을 3단계로 나눠 한다.

품질에 영향없는 변경이라면 사후보고(연차보고)해도 되고 영향이 경미한 변경은 시판 전에, 영향이 큰 변경은 사전 변경허가(신고)해야 한다. 시판 전 보고와 연차보고 대상은 eCTD를 통해 변경할 수 있다. 제출 시 별도 심사절차 없이 변경이 자동 처리된다. 

심사자는 사전 변경허가 민원을 접수받으면 연차/시판전 보고 제출 이력을 확인하는 등 종합 검토한다. 식약처는 변경위험도에 기반한 변경수준과 제출자료 범위 등을 고려해 제조방법 변경 가이드라인을 제정할 예정이다.

강 연구관은 "민관협의체를 운영하며 올해 안에 세부 내용을 확정할 예정이다. 개선하게 된 이유는 기존 기재방식이 전체 품질에 미칠 영향을 관리하는데 미비한 사항이 있어 CTD를 통해 위험도에 기반하려는 것"이라고 했다.

우선 기허가의약품 대비 신규의약품을 볼 때, 또는 모든 의약품의 품목허가 변경 관리를 위해선 동등성을 평가한다. 품질 신뢰성과 국제 경쟁력을 높이려면 동등성시험 적용대상을 2023년에는 전체 전문의약품으로 확대하겠다는 게 식약처 방침이다.

현행 의약품동등성시험을 개선해 경구용제제의 경우 1년 6개월 뒤인 2022년 4월 15일, 무균제제는 2년 뒤인 2022년 10월 15일, 전문약 전체로는 2023년 10월 15일부터 적용 범위를 넓힐 계획이다.

이경신 약효동등성과 연구관은 "지난 2018년 산제·과립제도 의약품동등성확보 필요 대상에 지정된 만큼 기허가 품목 중 생동성 미입증한 산제·과립제에 대해 지난해 12월, 재평가 실시를 공고했다"고 했다.

장용성제제의 생동성시험은 공복 시험으로 동등성을 판정했으나 앞으로 식후 시험도 평가기준에 추가된다. 향후 비교용출시험에서는 비교시점 변이계수(CV)를 적용해 유사성 인자로만 동등성을 판정해야 한다.

약물 용해도와 투과도에 따라 생물약제학적 분류(BCS) 하는데 높은 용해도와 낮은 투과도 계열 3약물과 현탁제도 생동성시험이 면제된다. 지난해 9월 개정된 의약품동등성시험 기준에 따른 생동성 판정은 AUCt(혈중농도-시간곡선화)와 Cmax(최고약물 농도) 지표 log 0.8~1.25 이내로 예외기준은 삭제했다.

그리고 동일 제조업자가 생동성을 입증 받은 품목과 제형, 주성분의 종류와 제조방법은 동일하지만 주성분의 함량이 다를 경우, 주성분 및 첨가제의 조성비는 유사해야 하는 등 함량고저 생동면제 기준도 2022년부터 강화된다.

용량 또는 농도가 조금이라도 차이가 나면 상대적으로 심각한 치료실패나 부작용이 우려될 약물을 '치료영역이 좁은 약물'로 규정, 동등성 판정기준을 개정할 예정이다. AUCt(혈중농도-시간곡선화) 값을 log 0.8~1.25 값에서 log 0.9~1.11(90.00%~111.11%)로 규정한다.

이밖에도 원료의약품 분량 변경, 제조방법 등에서 변경관리 방안이 개정, 국제조화를 거친다. 경구 고형제만 원료약 양이 바뀌면 동등성 시험을 했으나, 향후 주사제·점안제·점이제·폐흡입제도 허가 신청 시와 동일하게 변경전후 첨가제를 고려한다.

또한 변경 수준에 있어 과거 A~D 4단계 관리를 ▲품질에 영향이 없는 변경 ▲경미한 변경 ▲중요한 변경 등 3단계로 구분해 중요한 변경인 경우에는 사전 허가를 받고 비교용출시험, 생동성시험 등을 진행해야 한다. 

앞으로 생동 허여받은 제네릭은 제조소를 자사로만 전환, 변경 가능하며 동일업체 구분 없이 제조소 변경 시 제제 특성과 원료약 분량, 제조방법 변경 등 품질 영향에 따른 동등성시험 자료를 내야한다.

식약처는 전체 합성 원료 약의 제조공정 또는 물질 자체 안정성 등의 영향 그리고 완제약 제조·보관과정 등 영향으로 NDMA 등 불순물에 오염될 가능성 평가와 시험검사 등 원료약 불순물 자체조사를 지난해 11월 지시한 바 있다.

이와 함께 NDMA 등 불순물에 오염될 가능성에 대한 자체 평가를 요구했다. 발생 가능한 원인은 다양하게 알려져있고, 이와 동시에 NDMA 등 발생가능성이 우려되는 의약품에 대해 시험검사를 해야 한다고도 했다.

김영림 의약품규격과 연구관은 "시험하는 완제 약 배치 수는 모든 배치들을 대표할 수의 배치여야 한다"며 "연간 생산 배치의 10% 또는 3개 배치를 대상으로 해야한다. 연간 3배치 미만 만들면 모든 배치를 해야한다"고 했다.

다양한 니트로사민의 NDMA·NDEA 검출법은 이미 공개된 바 있고 자사시험법의 경우 분석기기, 시험법 밸리데이션 자료를 내면 된다. 니트로사민이 검출됐다면 완제약 기준 규격에 기준 설정이 필요하다.

김 연구관은 "발생원인이 완제약 제조공정 중에서 확인되거나 완제약에서 니트로사민이 검출되지만 오염원인이 불명확하다면 완제약에서 재시험이 요구된다"고 했다. 불순물의 허용기준은 완제약 1일 최대복용량 및 투여기간을 고려해 설정한다.

이어 제조공정 검증 자료에 ▲공정변수 ▲성분 간 영향에 따른 NDMA 생성 가능성 검토 자료 등을 포함해볼 수 있을 것이라며 사례를 들었다.

발생가능성 및 시험검사 결사 결과에 따라 원료약 및 완제약 허가(신고)사항 중 제조방법을 변경해야 하면, 허가(신고)·등록사항을 변경신청 해야 한다. 위해성 완화 조치를 하거나 불순물 출처가 원료약 제조공정 중 확인된다면, 완제약에 허용기준 이상으로 존재하지 않음을 입증해야 한다.

김 연구관은 "자료 제출기한이 연기됐다"며 "발생가능성 평가는 2021년 5월 31일까지, 시험검사는 2022년 5월 31일, 허가(신고)·등록사항 변경 신청은 2023년 5월 31일까지 해야한다"고 했다.