[경주=이현주 기자] 인슐린 저항성을 효과적으로 개선하며 혈당을 안정적으로 유지하는 TZD 계열과 DPP-4 억제제의 조합이 혈당 관리는 물론 부가적인 이점을 제공함으로써 이상적인 조합이라는 의견이 제시됐다. '메트포르민'을 더한 3제 요법도 인슐린 민감도 향상, 베타세포 기능 강화 등의 혜택을 제공하는 것이 특징이다. 해당 계열의 약제로는 '로베글리타존'과 '시타글립틴'을 결합한 종근당의 '듀비에에스'가 있다. 메트포르민까지 더한 3제 복합제로는 '듀비메트에스'가 있다.

19일 경주에서 열린 대한당뇨병학회 국제학술대회(International Congress of Diabetes and MetabolismㆍICDM 2023)에서 고려대 안산병원 내분비내과 이다영 교수는 'TZD와 DPP4 억제제 병용요법 효과(The effects of TZD and Combonation therapy about DPP4i)'를 주제로 발표를 진행했다.

이다영 교수에 따르면 DPP4 억제제는 췌장 β, α세포 기능에 대한 개선 효과를 가지고 있으며, TZD는 간ㆍ골격근ㆍ지방 조직 등의 인슐린 저항성을 호전시키는 대표적인 약제다. 이에 DPP4 억제제와 TZD의 병용요법은 서로 보완적인 작용기전에 의해 당화혈색소(HbA1c) 수치를 감소시키고, β-세포 기능에도 도움을 줘 지속적인 혈당 조절 개선을 제공한다.

실제 이 교수는 TZD 계열의 '피오글리타존'과 DPP4 억제제간 조합의 여러 임상 결과를 근거로 설명했는데 △빌다글립틴과 피오글리타존 △알로글립틴과 피오글리타존 △리나글립틴과 피오글리타존 △시타글립틴과 피오글리타존 등이 해당 조합이다. 이들은 각 성분의 단독요법보다 병용요법에서 A1c 감소 효과가 있었으며, 특히 시타글립틴과 피오글리타존 병용요법은 피오글리타존 용량을 30㎎에서 45㎎으로 증량해 54주까지 치료했을 때 피오글리타존 단독요법에 비해 혈당 조절이 실질적이고 지속적으로 개선된 것으로 나타났다.

시타글립틴과 피오글리타존 병용요법 효과에 대한 구체적인 연구 결과를 보면, 연장 연구의 종료시점(54주차)에서 HbA1c의 평균 감소는 병용요법에서 -2.4%, 피오글리타존 단독에서 -1.9%로 나타났고, 공복혈당(FPG)의 평균 감소는 각각 -61.3㎎/dl 대 -52.8㎎/dl이었다. 또 병용요법이 A1c 수치를 7.0% 밑으로 유지하는 비율이 60.9%, 단독요법은 35.6%로, 병용요법이 더 효과적이라는 것을 시사했다. 두 그룹간 안전성과 내약성은 유사했다.

시타글립틴과 피오글리타존의 단독 및 병용요법이 α, β세포 기능에 미치는 영향을 평가한 연구에서는 시타글립틴과 피오글리타존은 12주 후에 베타세포 기능을 향상시켰고(식후 인슐린 증가), 시타글립틴은 알파세포 기능을 향상시켰다(식후 글루카곤 감소). 상호보완적인 작용기전을 통해 시타글립틴과 피오글리타존의 병용요법은 단독요법보다 식후 혈당을 더 많이 감소시켰다.

이다영 교수는 시타글립틴과 로베글리타존, 메트포르민을 조합한 종근당의 '듀비메트에스' 임상 결과를 소개했다. 처음 10주간 메트포르민과 시타글립틴을 복용하게 하고, 2주간 위약을 추가 복용하게 했다. 이후 24주간 시험군은 듀비메트에스(메트포르민과 시타글립틴, 로베글리타존)를, 대조군은 메트포르민과 시타글립틴, 위약을 투여했고 이후 28주간에는 대조군 역시 동일하게 듀비메트에스를 복용하게 했다.

1차 평가지점은 기준선 대비 24주간 HbA1c 변화로 설정했고, 2차는 24주와 52주차에서 △혈당 △지질 △HbA1c 변화 △저혈당 없이 목표 혈당 목표를 달성한 참가자의 비율 등으로 설정했다.

결과를 살펴보면, 듀비메트에스군이 메트포르민과 시타글립틴에 비해 HbA1c, FPG 감소 효과가 있었다. HbA1c <6.5% 목표혈당을 달성한 환자 비율도 듀비메트에스군에서 유의하게 높았다. 52주 연장 시험에서 듀비메트에스군의 HbA1c 감소 효과가 유지됐고, 위약에서 듀비메트에스로 전환한 대조군은 HbA1c가 유의하게 개선됐다. 이상반응은 각 약물의 기존 이상반응과 유사했다.

새로 발병하고 약물 투여 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 '메트포르민+시타글립틴+로베글리타존'을 사용한 초기 3제요법의 유효성 및 안전성을 SU(글리메피리드)+메트포르민과 비교한 스터디도 있었다. HbA1c의 변화, 인슐린 민감성과 베타세포 기능에 대한 동적 지수, 저혈당증을 살펴봤다.

그 결과 HbA1c 수치는 두 그룹 모두에서 크게 감소했다. 단 8개월째 HbA1c 수치가 기존 치료법에서는 7.2% ±1.2%로 약간 증가했지만, 3제요법에서는 6.7% ±1.2%로 안정적으로 유지됐다. 두 치료법 간의 HbA1c 차이는 시간이 지나면서 점진적으로 증가해 12개월에는 유의미한 차이를 보였다. FPG도 3제요법 그룹에서 더 낮았고, 저혈당도 적었다. 인슐린 저항성(HOMA-IR)은 감소하고, 베타세포 기능(HOMA-β)은 증가했지만 대조군은 그렇지 않았다.

이다영 교수는 "TZD는 인슐린 저항성을 개선해 혈당을 안정적으로 조절하는데 효과적이고, DPP4 억제제와 병용하면 상호 보완적인 메커니즘을 활용해 추가적인 이점을 제공하는 이상적인 치료법이 된다"고 말했다.

이 교수는 이어 "TZD, DPP4 억제제 및 메트포르민을 결합한 3제요법은 저혈당의 위험을 낮추고 인슐린 민감도 향상, 베타세포 기능 강화, 지질 프로필 개선 및 알부민뇨 감소와 같은 부가적인 이점을 제공한다"고 덧붙였다.

듀비에에스는 당뇨병 치료제 강자로 떠오른 종근당이 로베글리타존와 시타글립틴 성분을 결합해 출시한 복합제로, 듀비에에스와 듀비메트에스를 출시함으로써 듀비에 라인업이 완성됐다.