의약품 제조시설에서 가장 큰 일탈 요인은 '사람'이다. 기록 작성에서부터 교차 오염까지 작업자에 의해 품질의 정확성과 신뢰성은 큰 영향을 받을 수 있다. DI(데이터 무결성, Data Integrity) 관리 능력을 확보하고, 작업자 간섭을 최소화한 스마트 시스템의 도입은 제조사의 제조 및 품질 경쟁력을 입증하는 요소가 되고 있다.

스마트팩토리는 제약산업에서 새로운 트렌드로 자리매김하고 있다. 정부는 한국의약품혁신컨소시엄(KIMCo) 주관하에 '스마트공장 구축지원사업'을 진행해 2020년 29개사, 2021년 16개사, 2022년 24개사로 확대 지원해왔다.

KIMCo가 진행한 설문조사에 따르면, 2020년 선정 회사들은 스마트공장 △구축사업비 14% 감소 △불량률 72.3% 감소 △생산성 40.2% 향상 △작업공수(원가) 52.9% 절감 등의 효과를 봤다.

이 사업의 지원을 받은 대표기업 중 하나가 보령이다. 회사는 14만5097㎡ 부지에 1600억원을 투자해 내용고형제 8억7000만정, 항암주사제 600만 바이알과 물류 4000셀(cells) 등을 생산할 수 있는 스마트팩토리를 2019년 완공했다.

더구나 지난 2월 EU로부터 항암주사제 라인에 대한 EU-GMP 인증을 획득하며, 제조  및 품질 수준을 글로벌 규제기관에 입증, 글로벌 CDMO 기업으로 한 걸음 내딛었다. 

<끝까지 HIT>는 박경숙 보령 생산품질부문장을 만나 예산공장 항암제라인 시설과 특장점을 살펴봤다. 

보령 예산캠퍼스는 충남 예산에 위치한 의약품 생산단지다. 캠퍼스 내 보령 의약품 제약단지가 위치해 있다. 회사는 지난 2017년부터 착공해 2년여 시간을 거쳐 2019년 완공했다.

회사 측에 따르면, 이 공장은 독일 NNE Pharmaplan사가 설계한 최첨단 기술이 집약된 스마트팩토리로, 생산·포장·배송을 원스톱으로 일괄 자동 처리할 수 있는 전자동화 시스템이 적용됐다. 자체 통신 기능이 탑재된 설비들에 권한을 위임해 스스로 작동하는 제조 환경을 구축했다.

박경숙 부문장은 "제약산업에서 스마트팩토리의 목표는 제조과정부터 마지막까지 의약품의 품질을 일관되게 확보하는 것"이라며 "목표 달성을 위한 첫 번째 단계는 데이터의 정확성과 신뢰성을 극대화하고 휴먼 에러의 최소화를 추구하는 것이고, 두번째 단계는 자동화 시스템에서 축적된 데이터를 활용해서 제품 품질을 실시간 모니터링할 수 있는 시스템을 구축해 리스크를 최소화함으로써 제조 경쟁력(Quality, Cost, Delivery)을 극대화하는 것"이라고 설명했다.

이 스마트팩토리 구축에는 단기적으로는 많은 자본과 노력이 소요될 수 있지만, 장기적으로 품질관리에 소요되는 작업시간이 크게 감소하고, 자동 생성되는 데이터들의 축적 및 분석을 통해 생산성 향상을 위한 기회 요인 포착이 용이해지는 효과를 가져온다는 것이다. 

스마트팩토리 구축의 최종 단계는 각종 설비 및 품질 데이터의 투명성과 DI가 확보된 자율 운영 팩토리를 구축하는 것이다.

예산공장은 ERP, MES, LIMS, EDMS, WMS, BMS, T&T 등 7개 시스템을 구축해 사람의 판단에 의존해서 기록/관리 하던 전통적인 생산 방식에서 탈피했다. 자동화 시스템 기반으로 확인하고, 휴먼 에러를 방지하기 위한 자동화 방식을 도입한 것이다. 

보령은 '국내 제약사 중 항암제 시장 점유율 1위'로, 합성의약품에서부터 바이오시밀러, 항암보조 치료제 등에 이르는 다양한 품목 구축으로 포트폴리오를 확장하고 있다.

박경숙 부문장은 "보령은 일찍이 항암제 시장에 대한 확장성을 염두에 두고 신성장동력으로 사업 확장에 집중해왔다"며 "2007년 항암제 전담 조직을 처음으로 꾸렸고, 2020년 5월에는 전문의약품 부문 내 하위 부서에 속해있던 'Onco(항암제)본부'를 'Onco부문'으로 독립 및 승격해 운영해오고 있다"고 설명했다. 보령 사내 조직 중 '부문급'은 가장 큰 조직 규모에 해당한다.

회사 주력 항암 주사제는 △캠푸토(이리노테칸) △옥살리틴(옥살리플라틴) △벨킨(보르테조밉삼합체) △젬자(젬시타빈)등이있으며, 이 품목들을 중심으로 지속적으로 글로벌 빅파마의 대형 항암 품목을 도입하고 있다.

이런 움직임을 바탕으로 보령은 항암제 분야에서 지난해 전년 대비 무려 61% 성장한 1606억원의 매출을 달성했다. 이 항암제 사업 경쟁력의 근간은 영업 마케팅과 제조 경쟁력 역량에서 나오고 있다.

올해 2월 회사는 예산공장 세포독성 항암주사제 생산시설에 대한 EU-GMP(유럽연합 의약품 제조 및 품질관리 기준) 인증을 획득했다. EMA(유럽의약품청, European Medicines Agency)가 승인하는 EU-GMP는 FDA(미국식품의약국, Food and Drug Administration)의 cGMP와 가장 높은 수준의 인증으로 분류되고 있다. 

보령은 그중에서도 독일 규제기관으로부터 인증을 받았다. 독일은 EU 회원국 중에서도 탑 티어(Top-Tier)의 인증 수준을 가지는 국가다. 독일로부터의 인증은 타 EU 회원국에 제품을 출시할 때 허가 간소화 등 혜택을 받을 수 있다는 뜻이다. 

박 부문장에게 이번 EU-GMP 인증은 남다른 의미를 갖는다.

그는 "이번 인증으로 보령의 항암 주사제 생산능력이 글로벌 수준임을 인정받게 됐다"며 "EU-GMP는 공장 인적 자원의 전문성부터, 생산설비, 생산시스템 등을 종합적인 관점에서 제조역량을 평가하는 까다로운 기준으로, 이러한 기준을 통과했다는 점에서 보령의 제조 경쟁력은 세계적 수준이라고 자부할 수 있다"고 밝혔다. 

회사는 지난해 4월부터 LBA(Legacy Brands Acquisition) 전략으로 자산화한 항암제 젬자(성분명 젬시타빈)를 예산공장에서 직접 생산하고 있다.

LBA 전략이란 특허 만료 후에도 높은 브랜드 로열티에 기반하여 일정 수준의 매출 규모와 시장 점유율을 유지할 수 있는 오리지널 의약품 인수를 의미한다.

LBA 전략을 하기 위해선 높은 수준의 영업 마케팅 역량도 담보돼야 하지만, 무엇보다 인수한 우수한 제품을 직접 생산할 수 있는 능력도 갖춰야 한다. 즉, 이번 EU-GMP 인증은 보령의 제조 경쟁력을 세계적으로 인정받은 것으로 글로벌 진출 경쟁력을 확보했다는 의미다.

보령 예산공장은 생산본부와 품질본 부로 구성돼있다. 생산본부는 △고형제 팀 △주사제팀 △생산기술팀 △물류팀 △설비기술팀 △지원팀 △Y-MC(Yesan Manufacutring Compliance)팀 등이 있고, 품질본부는 △QA팀(품질보증, Quality Assurance) △FP팀(완제, Finished Product) △RM팀(원료, Raw material) △BL팀(생물학적 시험, Biological) △DI팀(데이터 무결성, Data Integrity) 등이 조직돼있다.

이 중 스마트팩토리를 구성하고 있는 7개 시스템을 유지하기 위해서는 QA, DI, Y-MC팀이 핵심이다.

DI팀은 스마트 팩토리 내에 전자적 프로그램상 문제가 되는 요소들을 핸들링하고, 그것을 법에 맞게 절차를 세워 프로그램을 개발하며, 추후 QA팀의 요청에 따라 검토 업무를 진행하고 있다.

Y-MC팀은 배치(batch) 기록을 수기로 작성하는 게 아닌, 전자적으로 작성해 프로그램 내에 입력하고, QA팀은 모듈별로 제대로 내용이 들어갔는지, 표시될 부분이 제대로 표시됐는지 검토한다. 지시기록서 등 전자문서를 PDF상에서 확인하면 텍스트상으로는 전혀 문제가 없지만, 실제 기기 등이 제대로 연결됐는지, 연결 횟수는 제대로 지정이 됐는지, 프로세스에 이상이 없는지와 같은 세부 사항을 확인하기 어려울 수 있다. 이를 위해 모든 과정을 전자적으로 연결했다는 것이다.

박경숙 부문장은 "EU에서 이 정도 수준까지 데이터 관리를 요구하지는 않지만, 해 당 데이터를 신뢰할 수 있음을 입증하라고 요구한다"며 "데이터들이 제대로 관리되지 않는다면, 추후 큰 리스크가 발생될 수 있기 때문"이라고 설명했다.

예산공장 제약단지는 스파인(SPINE)이라고 하는 가운데 척추 공간을 토대로 항암주사제동, 내용고형제동, 물류동, 품질동 등이 상하좌우로 연결돼 있다. 이에 원료 입고부터 생산, 품질, 출고 등이 원스텝으로 진행될 수 있는 것이다.

건물의 1층은 입출고, 보관, 포장, 조제 및 여과/충전 등 업무 작업실을 포함 물(物)동선이 시작되고, 2층은 갱의실을 포함 인(人)동선이 시작되는 부분이다.

예산공장은 청정도 등급에 따라, 갱의복과 건물 출입구 등의 색을 구분했다. CNC 구역은 녹색으로, Grade D 구역은 파란색으로 돼 있다.

예산공장의 특징은 충진실 외 조제실에도 아이솔레이터(Isolator)를 설치했다는 점이다. 일반적으로 주사제 조제실에 BSC(생물학적 안전 캐비넷, Biological Safety Cabinet)이 설치된 것과는 구별된다.

최민호 보령 예산공장 주사제팀장은 "아이솔레이터는 물리적 차단을 극대화해 유독물질이나 미생물로부터 작업자를 보호할 수 있다"며 "아이솔레이터 내부의 압력을 조절할 수 있어 빠른 대응이 가능하다"고 설명했다.

조제실에서는 아이솔레이터 내부에서 원료를 다룬다. 원료는 패스박스(Pass Box)라고 하는 외부와 아이솔레이터를 연결해주는 공간에 넣어져 이동된다. 패스박스 내부에서 청정도를 일정 시간 내부에 맞춰준 후 이동한다.

주사용수는 용수 순환 시스템의 사용점에서 아이솔레이터와 도킹된 조제 탱크로 투입되고, 이때 아이솔레이터 내부에서 주성분을 칭량(weighing) 후 조제탱크에 투입하여 주사용수에 용해한다. 이후 적절히 교반하고, 충진실로 이동하게 된다.

의약품이 담기는 바이알은 세척기와 터널멸균기를 통과 후 충진실로 이동한다. 터널멸균기는 바이알의 히팅(Heating)과 쿨링(Cooling) 과정을 거치는 데, 바이알이 고온일 경우 약액이 변성될 수 있기 때문이다.

충진실은 주사제 생산라인 중 가장 청정도 등급이 높은 구역이다. 충진실 아이솔레이터 내부는 Grade A로, 작업실은 Grade C로 운영되고 있다. 충전실 내부 아이솔레이터는 제품의 무균성 확보를 위해 양압으로 운영된다. 생산 중 아이솔레이터의 기밀성이 모니터링 되고 기준을 초과하게 될 때 자동으로 음압으로 전환하여 작업자를 보호할 수 있게 한다.

그리고 외부에 존재하는 경고등을 통해 세척실 터널멸균기 조제실 아이솔레이터 내부 위험도를 확인할 수 있다. 녹색불일 경우 안전, 노란불 주의, 빨간불은 기준 일탈 시 경고를 뜻한다.

아이솔레이터 내부는 VHP(과산화수소 훈증, Vaporized Hydrogen Peroxide)를 통한 멸균을 거친다. 과산화수소는 자동으로 물과 산소로 분해되기 때문에 후처리도 필요 없다. 

예산공장은 이 이유로 무균실을 따로 관리하지 않는다. 아이솔레이터 내부만을 멸균할 수 있는 더 높은 차원의 관리라는 것이 최 팀장의 설명이다. 또한 아이솔레이터 내부로 들어가는 물건들은 VHP 멸균 전에 오토클레이브를 통해 사전 멸균 후 들어오므로, 미생물에 관한 오염 리스크는 극히 희박하다고 볼 수있다. 수치적으로 미생물 100만마리 중 1마리 수준으로 사멸시킬 수 있다. 

최 팀장은 "대부분의 회사는 VHP 절차가 빠져있다"며 "주사제의 가장 큰 리스크는 무균 이슈기 때문에 고객들의 안전을 위해서는 중요하다고 판단했다"고 밝혔다.

충진이 완료된 제품은 캡핑(Capping)실로 이동한다. 이 곳에서 알루미늄 캡 등이 씌워지며 반제품으로 거듭난다(동결건조 제형의 경우, 동결건조기 절차 추가). 반제품은 보관실로 이동 후 품질검사를 실시한다. 품질검사를 통과하면 라벨링과 패키징이 진행되고 LGV(Laser Guided Vehicle)를 통해 자동화 창고로 이동 및 보관 후 출고된다.

박경숙 부문장은 우리나라 GMP와 EU-GMP의 심사 항목 자체에 큰 차이는 없지만, 그것을 바라보는 관점의 차이가 있다는 입장이다.

박 부문장은 "EU는 제조 중심"이라며 "품질도 많은 비중을 차지하긴 하지만, EU 회원국은 타국의 제품을 수입 후 다시 자국 내에서 품질 심사하기 때문에 품질보다 제
조를 얼마나 잘 관리했느냐를 중요하게 본다"고 설명했다.

이어 "약간의 티끌이라도 현장에 떨어져 있는지, 주요 제조 섹션이 아닌 배관 쪽도 
실사 과정에서 샅샅이 조사한다"며 "대응을 준비할 때도 합리적인 논리를 제시해야 
한다"고 덧붙였다.

보령은 이런 EU-GMP 관점에 맞는 실사를 준비하기 위해 'EU GMP 가이던스 ANNEX(부록)'을 갭(Gap) 분석했다. 

우리 장비와 어떤 차이가 있는지, 교차 오염 시스템 구성과 준비 과정, 기준과 다른 시스템에 대해서는 어떻게 증명해야 할지, 실제 작업 시 허용 한도를 넘지 않는지 등을 자료로 만들었다.

EU는 작업자의 안전도 중요시하고 있다.

박 부문장은 "국내에서는 작업자 안전 측면에서 아이솔레이터가 어느 기준을 준수해야 하고, 충족했는지 보다는 제품 품질에 미치는 영향을 중점으로 묻지만, 유럽은 작업자의 안전을 굉장히 중요시한다"고 비교했다.

이 외에도 한국에서 요구하지 않는 용기 고무캡-약물, 필터-약물간의 상호작용에 대한 자료도 요구하고 있다. 또한 GMP 인증 주관국에서 실시한 실험자료에 대한 신뢰가 높은 경향이 있어, 독일 회사에 외주를 맡겨 진행했다.

박 부문장은 "향후 우리나라도 이 사항들이 반영돼 허가 규정이 까다로운 방향으로 개정될 것으로 본다"고 전망했다. 

보령은 EU-GMP 인증이 단순히 제조 경쟁력을 입증한데 그치지 않겠다는 의지를 보였다. 회사는 향후 항암제 수출 및 CDMO 사업을 추진할 가능성을 열었다는 데 의미를 두고 있다.

박 부문장은 "EU-GMP 인증으로 보령은 유럽을 포함한 해외 전반을 대상으로 항암제 수출 및 CDMO 사업을 추진할 수 있는 환경을 마련했다"며 "향후 항암제 수출 및 글로벌 CDMO 사업도 추진할 의사가 있다"고 말했다.