"그동안 연구한 내용을 바탕으로 어떤 분자든 결합해 낼 수 있습니다. 다만 그 물질이 의약품제조품질관리(CMC)에 적합한지 판단하는 건 임 상무님의 영역입니다. 임 상무님의 자문을 바탕으로 의약품에 적합한 물질을 만들 수 있는 플랫폼을 만들어 나가고 있죠." (박성진 대표)

"한미약품, 유한양행, 삼성바이오에피스에서 약 15년 간 의약품 품질관리 일을 했습니다. 특히 삼성바이오에피스에서는 글로벌 수준의 CMC를 경험하며, 의약품 품질(quality)을 조망할 수 있었습니다."(임대성 상무)

번역후단백질접합기술(post-translational fusion)을 바탕으로 고성능 산업효소 개발 사업을 하려던 박성진 대표에게 신약개발을 제안한 사람은 임대성 상무다. GC녹십자, 한미약품, 삼성종합기술원, 삼성바이오에피스, 유한양행 등 15년 간 의약품 품질 관리를 우직하게 해 온 임 상무의 눈에 박 대표가 개발한 신물질 플랫폼은 충분히 신약개발에 적합해 보였다.

우리 몸 속에서 일어나는 ▷세포자살(apoptosis) ▷대식세포 활성화(macrophage activation) ▷섬유아세포 활성화(fibroblast activation)를 동시에 조절해 다양한 장기(organ)의 섬유화(fibrosis)를 막는 신약개발 플랫폼을 개발 중인 원진바이오테크놀로지의 신약개발 이야기를 들어봤다.

박성진 대표(박)= 기능적으로 삼중항체와 비슷하고, 공정 측면에서는 항체접합의약품(ADC) 개념과도 유사합니다. 저희 플랫폼(UniStac)은 두 개 이상의 단백질을 포유류 세포(mammalian cell)와 박테리아 세포(bacteria cell)에서 각각 만들어 붙입니다.

우리는 이 과정을 번역후 접합(post-translation fusion)이라고 부릅니다. 이렇게 만들어진 물질은 리간드(ligand) 3개를 가지고 3개의 다른 표적을 가지기 때문에 기존의 삼중치료물질(Tri-specific, Tri-valent therapeutics) 종류에 속합니다.

번역후접합방법은 다중치료제 설계와 개발을 획기적으로 편리하게 해 삼중 이상의 다중치료제 개발에 큰 돌파구를 제공할 것 입니다.

박=기존 삼중항체를 합성하는 장애물 역시 '결합효율' 문제입니다. 우리는 자체 개발한 효소기반단백질접합(enzyme-mediated protein conjugation) 기술을 활용해 보편적으로  거의 100%에 가까운 결합효율을 가지는 공정을 확보했습니다.

보편적이고 높은 원자전환효율 (atom economy)은 번역후접합 기술이 상업적적용 타당성 (commercial feasibility)을 증명할 때 가장 중요한 기준입니다. 현재 비알코올성지방간염(NASH) 파이프라인들을 통해 제조공정품질관리(CMC) 실행가능성(feasibility)을 증명해 나가고 있습니다.

박=궁극적으로 우리 플랫폼을 활용해 각 장기의 섬유증 미시환경을 표적으로 해 치료하는 것 (targeting microenvironment of the fibrotic organ)이 최종 목표입니다.

우리는 미시환경에 대한 표적이 많을수록 효능이 뛰어나다고 믿고 있습니다. 첫 파이프라인은 최근 가장 주목받고 있는 NASH 4중 표적치료제입니다. 이후 폐, 심장, 췌장 등 다양한 장기와 연관된 섬유화 질환 신약개발도 도전할 것입니다.

장기에 따라 질환명은 다르지만, 결국 각 장기에 섬유화(fibrosis)가 일어나는 조직의 미세환경 (microenvironment) 패턴은 유사합니다. 가령 NASH를 살펴보면, 지방(fat)이 축적돼 간 세포가 사멸(apoptosis)하고 이 과정에서 쿠퍼세포 등의 대식세포 (macrophage)가 다양한 사이토카인(cytokine)을 분비하며 조직염증이 나타납니다. 세포사멸과 조직염증은 간성상세포(HSC)를 활성화해 섬유화가 진행됩니다.

결국 ▷apoptosis ▷macrophage activation ▷fibroblast activation 세 과정의 관계를 동시에 봐야 하죠. 2018, 2019년에 실패한 NASH 파이프라인은 이 과정 중 하나만을 타겟으로 하고 있는 경우가 대부분이죠.

박=그렇습니다. 앞서 말씀드린 여러 질병의 미시환경을 조절할 수 있는 최적의 조합을 찾고 있습니다. 우리는 fibrosis와 연관된 질병을 어떻게 표적해야 할지 새로운 정의를 제시하고, 이에 대한 의약품을 생산할 수 있는 기술을 가지고 있습니다.

NASH 파이프라인을 통해 우리 접근법과 플랫폼에 대한 적합성을 확인할 것이고, 이후 폐섬유화증으로 확장할 계획입니다. 당연히 종양미세환경표적 면역항암치료제(tumor microenvironment-targeting)도 중요한 목표입니다.

임대성 상무(임)=동물실험을 통해 생체 내(in vivo) 개념입증 (POC)을 마치고, 세포주 개발을 진행 중입니다. 현재 실험실 수준에서는 자체 생산이 가능하고, 임상시료의 경우 외부업체와 위탁생산개발 (CDMO)을 계약해 세포주 개발이 가능합니다.

임=앞서 말씀드렸듯 결합 수율이 높기 때문에, 생산 자체는 ADC와 비슷합니다. 다만 일반 항체 생산공정에서 결합 반응이 추가된다고 보시면 됩니다.

박= mammalian cell에서 생산을 시작하며, 어느 단계에서 bacteria cell에서 만든 것을 붙이는 과정을 거치는데요, 거의 ADC 생산과 유사합니다. 다행히 우리가 가진 모든 파이프라인은 결합효율이  거의 100%에 가깝게 최적화가 끝났습니다.

다만 중요한 것은 결합반응공정의 강건성(robustness)을 확보하는 문제입니다. CMC 측면에서 강건성을 높이는 것은 임 소장님께서 가장 중요하게 고려하고 있는 부분입니다. 공정 강건성에 대한 입증 자료를 차곡차곡 마련하고 있습니다.

박=일반적으로 복잡한 구조를 가지게 되는 다중표적 치료제 개발플랫폼이 만족해야 할 가장 중요한 기준들입니다. 물질 개발에서 가장 중요한 것이 안정성(stability)과 면역원성입니다. 저희 UniStac 파이프라인들은 모두 70도 이상의 녹는점(Tm) 등을 가지고 있습니다.

또한 결합 후 형성한 링커등 분자를 구성하는 모든 구조가 인간유래 단백질입니다. 현재 in silico와 in vivo 테스트를 통해서 베바시주맙(아바스틴) 정도의 낮은 면역원성(immunogenicity)을 확인했습니다.

결합된 원료의약품물질(API)들이 각각의 free-end를 가져서 높은 분자 운동자유도 (degree of freedom)를 확보한 것도 우리가 보유한 플랫폼의 중요한 특징입니다.

박= best-in-class로 자리할, 가장 앞서 나가고 있는 곳은 아케로(Akero)입니다. 2020년 2 분기에 나온 아케로의 efruxifermin의 임상2상결과는 2018~2019 년에 걸친 많은 실패 때문에 침체됐던 NASH의약품 개발 필드에 활기를 불어 넣었습니다.

Efruxifermin은 NASH뿐 아니라 간섬유증 개선에서 우수한 성능을 보였는데 우리는 efruxifermin이 간독성(lipotoxicity)이나 세포스트레스에 대한 효과뿐 아니라 성상세포의 활성화를 막는 등 간섬유화 미세환경에 작용하는 다각적 MoA에 주목했습니다.

우리는 efruxifermin과 같은 약물작용기전 (MoA)을 공유하면서 쿠퍼세포(Kupffer cell)와 성상세포 (stellate cell)를 추가적으로 표적하는 컨셉트로 2개의 파이프라인을 도출했고, 동물실험을 하고 있습니다.

다행히 간 섬유화가 가장 혹독하게(harsh) 일어난 CCl₄ 마우스 모델에서도 간섬유화가 완화되고 간경변 (cirrhosis)의 진행이 크게 억제되는 것을 입증했어요. 2년에 걸쳐 대화하고 있는 많은 빅파마들은 저희 섬유화 개선 데이터들에 큰 관심을 보이고 있고 저희의 스케일 업 결과를 기다리고 있습니다.

임=2023년 말에 미국 혹은 유럽에서 임상 1상을 수행하기 위한 임상시험계획서(IND)를 규제당국에 제출할 예정입니다. 이후 2024년에 본격적으로 임상을 수행할 예정입니다. 기술이전의 경우 GLP 독성 시험의 전후 시기로 고려하고 있습니다.

기술이전을 통해서 어느 정도 회사의 재정이 안정화된다면, 면역항암(immuno-oncology) 분야로 파이프라인을 확장해 나갈 계획입니다. 우선 우리가 보유한 단독물질(다중 치료제)로 연구를 진행할 계획이지만, 암종에 맞게 다양한 병용요법도 고려할 것입니다. 현재 선도 후보물질(lead candidate)을 도출한 상태입니다.

박=면역항암 후보물질의 경우 내년 중반 경에 자체 IP가 가능한 삼중 항체의 in vivo POC 입증을 완료할 계획입니다.

박=의약품 개발에서 속도는 매우 중요합니다. 특히 우리가 가장 중요하게 생각하는 NASH 파이프라인을 통해 의약품 개발의 가속도를 낼 것입니다. NASH로 의약품 개발 가능성을 입증하면, 다양한 섬유화 질환으로의 확장은 더욱 가속화 될 것입니다. 모두 플랫폼과 헌신적인 구성원들의 힘입니다.

임대성 소장의 CMC 역량과 제가 가진 물질 합성 역량의 시너지를 통해 향후 의약품 개발에서 빠른 결과물을 보여드리고 싶습니다. 앞으로 좋은 인재를 빠르게 영입해 회사를 성장시킬 계획입니다. 올해는 사업개발(BD)과 임상인력을 우선 확충할 계획입니다. 자기 주도적이고 업무몰입이 가능한 기업문화에서 신약개발 전과정을 경험하며 자신의 성과를 온전히 소유하고 싶은 분은 언제든 환영입니다.

임=회사가 2017년 초에 세팅을 맞추고, 제가 합류한 게 2018년 7월입니다. 제가 합류하면서, 의약품 개발로 회사 전체의 인프라를 바꿨습니다. 본격적으로 의약품 개발에 뛰어든 게 2019년 1월입니다.

2년이 채 안 된 시점에서 세포주 개발까지 나아가고 있으니, 속도 면에서 강점은 자부합니다. 또 벤처로서 잘 성장해, 저희가 가진 자산을 국내 신약개발 생태계와 나누고 싶습니다.