"(아두카누맙 임상을 통해) 적응적 설계 임상시험(Adaptive Design Clinical Trials)에 좀더 신중해야 한다는 것을 배울 수 있다."

패트릭 해링턴(Patrick Harrington) 시네오스 헬스 부사장(CNS 임상개발 리더)은 바이오젠의 알츠하이머 신약 후보물질 '아두카누맙' 임상시험에서 배워야 할 것을 묻자 이같이 답했다. 패트릭 박사는 25년 이상 신경계장애(neuropsychiatric disorders)의 다양한 영역에서 과학 연구와 임상 경험을 가지고 있다. 그는 현재 시네오스 헬스에서 신경계질환(CNS)과 관련된 임상 감시와 트레이닝 팀을 이끌고 있다. 그는 자신을 임상시험을 설계하는 것뿐만 아니라 스폰서와 임상 연구자를 잘 훈련시켜 임상 프로토콜과 임상 도구(tool)를 활용할 수 있도록 돕는 역할까지 한다고 소개했다.

히트뉴스는 문한림 커넥트클리니컬사이언스 대표와 함께 지난달 23일 온라인을 통해 알츠하이머, 파킨슨병 약물 개발을 위한 임상과 관련된 다양한 질문을 던졌다. 알츠하이머와 파킨슨병 임상시험의 어려움에 대한 기본적인 이야기로 시작해 아두카누맙 임상, 한국 바이오벤처가 빅파마에 기술이전하기 위한 조언까지, 패트릭 박사는 기자를 배려해 매우 차분하고 찬찬히 사전 질의지에 답변했다.

한편, 인터뷰 이후 바이오젠의 알츠하이머 신약 후보물질 아두카누맙에 대한 미국 식품의약국(FDA)의 승인에 부정적인 외부 패널 투표 결과가 지난 6일(현지시각 기준) 공개됐다. 아두카누맙은 지난해 임상 3상에서 통계적 유의성을 달성하지 못 했으나, 회사는 고용량 하위분석을 바탕으로 올해 FDA에 시판허가(BLA) 서류를 제출했다. 지난 4일에는 FDA의 내부 리뷰 리포트가 긍정적이라고 나오면서, 승인에 청신호가 켜진듯 했으나, 지난 6일 나온 외부패널 투표 결과는 이와는 달리 승인에 부정적인 의견이 주를 이뤘다.

"알츠하이머와 파킨슨병의 임상 진행 상황은 다른 양상을 보입니다. 특히 알츠하이머의 경우 작은 바이오텍을 중심으로 전임상과 초기 임상을 많이 준비하고 있는 양상을 보이고, 파킨슨병의 경우 빅파마 중심으로 2상, 3상 등도 진척되고 있습니다. 상대적으로 두 질환을 비교했을 때, 파킨슨병의 진척 속도가 더 빠른 편입니다.

로슈(Roche)와 프로테나(Prothena)가 공동으로 개발하고 있는 파킨슨병 신약후보물질 '프라시네주맙(Prasinezumab)'이 주목할 만한 약물이라고 생각합니다. 전반적으로 두 질환 모두 아직 초기 단계 파이프라인이 많은데, 개발에 실패한 회사가 많아 CNS 약물 개발 자체가 제대로 이뤄지지 않을까 우려됩니다."

"두 질환의 병인(pathogen)은 확실히 알려져 있지 않습니다. 구체적으로 살펴보면, 알츠하이머는 병인과 질환의 진행 양상 자체에 대한 이해도가 부족합니다. 상대적으로 파킨슨병은 알츠하이머보다는 알려진 것이 많지만, 임상시험에 어느 단계의 환자를 참여시킬지 결정하는 데 어려움이 있습니다.

현재까지 알츠하이머의 신약 개발 전략을 뇌에 축적되는 아밀로이드 β 단백질과 타우 단백질을 축적을 막는 것입니다. 하지만 여전히 알츠하이머에 대한 병인(pathogen)을 비롯한 질환의 궁극적인 원인이 이 두 물질(아밀로이드, 타우 단백질)인지는 알 수 없습니다. 특히 최근 몇몇 초기 연구에서는 염증이론(inflammation)에 기반해서 알츠하이머의 궁극적인 병인을 알아내고자 하는 연구도 있습니다. 이런 이유로 현재까지 알츠하이머 신약 개발은 매우 어려운 영역입니다.

파킨슨병은 질환의 후기 단계에 증상을 완화하는 전략으로 가고 있는데요, 증상 완화 전략과 맞불려 최근 디지털바이오마커가 활발히 활용되고 있습니다. 파킨슨병 역시 현재까지 질환에 대한 완벽히 이해가 된 것은 아니기 때문에 질환의 진행 속도를 늦추는 전략으로 신약 개발이 이뤄지고 있습니다. 특히 파킨슨병 환자를 그룹핑(grouping)해 어떤 환자를 임상에 참여시킬 지가 임상의 성패를 좌우합니다."

"아두카누맙은 한때 임상 실패까지 이야기 됐다가, 고용량 하위분석을 바탕으로 추가 리뷰 과정을 거치고 있습니다. 개발사들이 아두카누맙 임상에서 배워야 할 점은 ‘적응적 설계 임상시험(Adaptive Design Clinical Trials)’를 좀더 치밀하게 준비해야 한다는 것입니다.

실제 아두카누맙이 실제 임상 현장에서 어떤 효용성을 줄 수 있는지 임상지표를 통해서 보여줘야 하는 것이죠. 개인적으로 바이오젠이 용량 변화에 따른 다른 요소(factor)에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 좀 더 유연하게 분석한 뒤, 임상 디자인 변경(switching)을 좀 더 빨리 했으면 하는 아쉬움은 있습니다.

결국 현재까지 발표된 아두카누맙 임상을 살펴보면, 저용량에서 임상지표를 달성하지 못했고 고용량에서 임상지표를 달성한 것이죠. 결국 임상 전체를 성공적으로 완수한 것이 아니라, 하위 분석에서 FDA의 리뷰를 받을 정도로 결과를 얻은 것이죠. 심지어 몇몇 뇌과학자들은 아두카누맙 임상 데이터에 대해 회의적인 시각을 담은 논문을 출판하기도 했습니다.

앞으로 우리는 임상설계 초기부터 'Adaptive Design Clinical Trials'를 철저하게 이해해야 합니다. 임상 설계 초기부터 하위분석에 대한 전략도 치밀하게 세워야 합니다. 뿐만 아니라 안전성 모니터링도 철저하게 해야 합니다.

아두카누맙 임상에 판단은 각 이해 당사자들 사이에서도 매우 논란이 많을(controversial) 것입니다. 잠재적으로 아두카누맙이 가지는 임상적 이점에 대해 연구자 간 이견이 있을 것입니다. 분명한 사실은 아직까지 알츠하이머 치료제 개발에서 3상에 도전한 곳은 바이오젠 밖에 없다는 것이죠."

"▷질환의 마커에 따른 임상적 유효성 ▷합리적인 안전성 ▷질환의 이론과 사실을 연결해 줄 수 있는 데이터를 요구할 것입니다. 이 영역의 경우 빅파마는 초기부터 명확한 유효성 데이터를 요구할 것입니다. 현재 이 질환은 바이오텍을 중심으로 초기 연구가 많이 수행되고 있고, 빅파마 역시 매우 관심이 많습니다.

특히 (현재 질환의 이론 자체가 탄탄하지 않기 때문에) 이론과 사실을 연결해 줄 수 있는 데이터와 설정한 마커가 질환을 어떻게 개선시키는 것을 입증할 지 보여주는 자료가 특히 중요합니다. 가능하면 개념입증(POC) 단계에서 유효성 데이터를 확보하는 것이 중요합니다."

"디지털바이오마커는 궁극적으로 임상 주요지표로 활용되는 방향으로 점점 더 진보할 것입니다. 다만 아직까지는 1차평가지표다는 주요 2차평가지표로 활발히 활용되고 있습니다. 또한 디지털바이오커는 작은 규모로 임상을 진행해 큰 규모의 임상을 예측해 보는 도구로 활용될 수 있을 것으로 봅니다.

디지털바이오마커는 단순히 임상시험에만 활용되는 것에서 나아가 질환의 상태를 확인하고 진단, 치료와 결합된 형태로 진보할 것이라고 생각합니다. 다양한 환자군을 대상으로 약물의 효능을 실험하는 데도 매우 유용한 도구가 될 것입니다.

현재 FDA는 디지털바이오마커에 대해서 모두 인정해 주는 것은 아니지만, 전향적으로 임상지표 활용을 승인해 주고 있습니다. 물론 항암제 개발 영역처럼 아직 이 분야의 디지털바이오마커가 동반진단의 개념까지 진척되지는 못 했습니다. 하지만 향후 동반진단의 개념처럼 움직일 것입니다."

"강력한(strong)한 질환 이론을 기반으로 약물을 개발하는 것이 무엇보다 중요합니다. 이 질환이 어떻게 진행되고, 어떤 원인으로 일어나는지 연구가 이뤄져야 합니다. 이런 연구를 바탕으로 할 때 성공적인 신약 개발이 이뤄질 수 있습니다."