강신정 박사의 의약품 허가&등재 [14]  자료제출의약품 vs 개량신약 (2)

일반적으로 항암제는 심각한 비가역적인 여러 합병증을 유발한다. 이에 비하여 paclitaxel은 합병증이 비축적성이다. 가역적인 백혈구 감소증, 무증상의 서맥, 탈모증 등이 나타나지만 심각한 간독성, 소화기계의 독성 등은 흔치 않다. 1

Paclitaxel 주사제는 1993년 FDA에서 신약으로 허가된 다음 거의 30년 동안 수백만 건의 유방암, 폐암, 난소암 그리고 카포시 육종을 치료하는 데 사용되었다. 2 지금도 우리나라에서는 췌장암, 소세포 및 비소세포 폐암, 위암, 자궁경부암 그리고 연조직육종 등 다양한 암종에 급여의약품으로 처방되고 있다. 3

Paclitaxel 주사제의 개발은 순탄하지 않았다. 1966년 태평양 주목나무에서 세포독성물질 taxol을 순수 분리하고, 5년이 지나서야 구조를 paclitaxel으로 규명하였다. 당시의 분석 수준으로 어렵게 구조를 밝혔지만, 몇 가지 이유로 연구가 중단되었다. 

난용성도 이유 중의 하나였다. 물 1mL에 0.1ug의 paclitaxel도 잘 녹지 않을 정도라 제제화에 어려움이 예상되었기 때문이다. 가용화제인 폴리옥시에칠피마자유과 무수에탄올로 paclitaxel의 난용성을 해결하여 주사제로 허가는 되었지만, 여전히 문제는 남아 있었다. 

첨가제로 인한 중증의 과민반응이었다. 투약 전 모든 환자에게 반드시 사전 처치를 해야 했다. 덱사메타손과 디펜히드라민을 투여하여 과민반응을 최소화해야 했다. 그뿐만이 아니라 175mg/m²의 용량으로 3시간에 걸쳐 점적정주해야 했다. 

우리나라 제약회사 삼양홀딩스는 이런 불편한 점을 해결하고자 첨가제의 변경을 시도하였다. 1998년 첨가제를 polyoxyl 35 Castor oil 등으로 변경한 제넥솔주를 식약처에서 허가받았다. 그리고 2000년에는 첨가제를 monomethoxy-poly(ethyleneglycol)-block-poly(D,L-lactide)으로 변경한 제넥솔피엠주를 허가받았다. 

제넥솔피엠주는 상당한 성과를 거두었다. 주사량이 약 175mg/m²에서 약 260mg/m²로 변경되어 고용량 주사가 가능하게 되었다. 그뿐 아니라 용법・용량에서 유암방의 경우는 "전 처치가 요구될 수 있다"로 변경되었기 때문이다. 

미국의 제약회사 Bristol Myers Squibb에서는 획기적인 첨가제 변경을 시도하였다. 2008년 인혈청 알부민을 첨가제로 한 아브락산주를 식약처에서 허가받았다. 난용성 paclitaxel과 인혈청 알부민이 결합된 나노 입자를 리포솜으로 캡슐화한 주사제였다. 엄청난 성과를 거두었다. 

허가사항 중 용법・용량에서 "과민반응 예방을 위한 예비 투약은 필요 없다"라는 문구가 특별히 삽입되었다. 첨가제로 인한 부작용이 발현되지 않았기 때문일 것이다. 그뿐 아니었다. 제넥솔피엠주와 동일한 양으로 투약하지만 정맥주사 시간이 "30분 이상"으로 변경되었다. 

또 다른 시도가 있었다. 첨가제의 변경을 통한 paclitaxel의 경구용 액제의 개발이었다. 이 연구는 1999년 산업자원부의 고효율 항암제 개발사업과제로 선정되어 국가연구비 75억을 지원을 받는 등 총 200억 원의 연구비를 투입하였다. 그리고 2016년 대화제약은 식약처에서 경구용 리포락셀액을 허가받았다. 4

이 약은 탁솔주와 유효성분은 동일하지만, 투여경로가 달라 자료제출의약품으로 분류되었다. 그리고 전문의약품이라 개량신약대상이었다. 또한 주사제에 비하여 복약 순응도와 편리성이 개선되어 식약처는 개량신약으로 인정하였고, 재심사기간도 6년을 부여하였다. 2021년에는 대한민국 신약 개발 우수상을 받을 정도였다. 

그러나 심평원에 결정신청을 했을 때는 기대에 미치지 못하였다. 리포락셀액을 급여의약품으로 등재해달라고 요청했지만, 심평원의 약제급여평가위원회(이하 약평위)에서 평가금액 이하 수용 시 급여의 적정성이 있다고 심의하였기 때문이다. 제약사가 요구한 신청 가격이 인정되지 않아 조건부 비급여로 심의되었다. 

조건부 비급여란 조건을 충족하면 급여의약품으로 약제급여목록표5에 등재될 수 있음을 의미한다. 다시 말해 약평위에서 제안하는 약가를 제약사가 수용하면 비용효과성이 인정되어 급여의약품으로 등재될 수 있음을 의미한다. 

약평위에서 제안하는 평가금액은 약 21만원 정도로 추정된다. 뉴스더보이스헬스케어에서 보도한 "약평위가 제시한 '평가금액 이하 금액'은 파클릭탁셀 300mg/50ml 주사제(21만9752 - 20만6959원)의 가중평균가격으로 산출됐다"라는 기사에서 추측할 수 있다. 6

한국경제신문은 심평원의 심의 결과에 대한 아쉬움을 보도하였다. "낮은 보험약가 탓... 17년 공들인 혁신약 출시도 못하고 접을 판"이라는 제목의 기사를 실었다. 7 심평원은 이에 대해 보도설명자료를 배포하였다. 

"심평원 원가보다 낮은 약가 제시"라는 기사에 대하여 다음과 같이 설명하였다. 제약사는 대체약제와 비열등성을 입증했다고 주장하였지만, 심평원의 경제성평가위원회에서 인정받지 못하였다. 이런 이유로 제약회사도 주 단위 요법을 반영한 투약비용 비교를 통한 의약품의 약가 평가를 요청하였고, 이 방식에 따라 평가된 약가라고 밝혔다. 

만약 리포락셀액이 비열등성을 입증했더라면 비용최소화분석으로 약가를 결정하여 투약비용 비교보다는 높은 약값의 책정이 가능했을 것이라는 설명도 덧붙였다. 또한 제약사에서 신청한 약가는 어느 정도인지 다음과 같이 언급하였다. 

"참고로 의약품 복용 주기에 따른 전체 소요비용을 고려할 때 제약사 신청 가격을 그대로 반영하는 경우에는 현재 대체약제 사용에 따른 비용보다 약 2 배 정도 더 비싼 것으로 평가됐습니다." 8

리포락셀액의 약가 결정은 시사하는 바가 크다. 자료제출의약품을 허가받을 때 개량신약의 지위를 부여받는다고 해도, 개발목표제품과 비슷한 정도의 약가로 산정된다는 점이다.  자료제출의약품을 개발할 때 염두에 두어야 할 사항이 아닐까 싶다. 

예를 들면 1일 3회 1정씩 복용하는 기존의 의약품을 개선하여 1일 1회 1정씩 복용하는 서방형 제제로 개발한 경우, 개량신약으로 인정받는다고 하더라도 개발목표제품의 90~110% 정도의 약가를 받을 수 있다. 9 즉 개량신약 1정의 보험약가는 개발목표제품 3정을 합한 가격과 비슷하게 책정된다는 점이다. 

물론 새로운 효능의 개량신약으로 기존 의약품보다 효능의 우월성을 입증한다면 사정은 달라진다. 경제성평가를 통하여 높은 약가를 받을 수 있을 것이다.