9월은 알츠하이머를 기억하는 달이고 특히 21일은 바로 알츠하이머 날(Day)이다. 대한민국도 100만이 넘는 치매 환자가 존재하기에 이번달은 알츠하이머에 집중한다. 기억 상실이 문제가 되기 수십 년 전부터 알츠하이머로 이어지는 생물학적 과정이 뇌에서 진행 중이다. 태풍경보처럼 이 임박한 위기가 가깝다고 혈액 속 단백질이 치매경보를 울릴 수 있을까? 이 질문에 대한 답을 제공할 수 있는 것이 빠르게 발전하며 생체 유체를 조사하는 프로테오믹스(proteomics)일 것이다.
 
최근 TV방송에서 '서진이네2'를 통해 눈과 바람이 휘몰아치는 섬나라 인구가 채 40만이 안되는 아이슬란드와 더 친근하게 되었다. 아이슬란드 레이캬비크 대학교의 발보르그 구드문드스도티르와 빌문두르 구드나손이 이끄는 연구원들은 기준선에서 인지적으로 정상이었던 5000명 이상의 아이슬란드인 노인의 혈장에서 약 4000개의 단백질을 측정했다. 약 300개의 단백질 농도는 그 후 10년 동안 AD 진단과 함께 추적되었다. 이 중 절반보다 적은 수의 사람들이 ApoE 유전자형과 관계없이 이 조사를 수행했으며 축삭 발달과 같은 신경 과정에 관여했다.
 
APOE4 유전자 동형접합형을 가진 사람은 언젠가 알츠하이머가 발병한다는 연구 결과가 있다. 17개의 혈장 단백질 그룹은 ApoE4 유전자를 가진 사람들에서만 AD와 연결되었으며 이들의 발현은 ApoE4에 의해 조절되는 것으로 나타났다. 흥미롭게도, 이중 4 케이스는 ApoE4에 의해 down regulation되었지만, 비보유자 사이에서는 AD 발병이 가까워짐에 따라 업레귤레이션되었다. 이 발견은 여전히 AD에 대한 기여도가 얼마인지 불분명한 ApoE4를 통해 AD에 수렴하는 생물학적 경로를 가리킨다.

토론토 대학교의 Gerold Schmitt-Ulms는 "이 연구는 지리적으로 한정된 인구로 잘 정의된 전향적 샘플 set와 강력한 프로테오믹 분석 플랫폼을 결합하는 지혜를 더해 우아하게 진행되었다." 라고 말했다. "이러한 선택에 의해 제공되는 signal 대 noisy의 개선은 새로운 'late-onset Alzheimer's disease (LOAD)' 관련 단백질이 표면에 나타나는 데 도움이 되었을 것으로 예상할 수 있다."

최근 몇 년 동안 프로테오믹스 기술이 개선되어 연구자들은 혈장, 뇌척수액 및 뇌 조직 내에 존재하는 수천 개의 단백질을 조사할 수 있게 되었다. 그들은 진행 중인 AD와 상관관계가 있거나 미래에 AD가 증가할 것으로 예측하는 개별 단백질과 기능적으로 관련된 단백질 그룹을 발견했다(2024년 2월 뉴스). 많은 단백질이 다른 AD 내재적 표현형을 추적한다. 그들은 질병의 다른 단계에서 진행되는 세포 메커니즘과 AD의 생물학적으로 구별되는 하위 유형을 암시한다(2023년 12월 뉴스). 프로테오믹스 연구의 수렴 증거는 ApoE4를 생체 유체에서 발견되는 강력한 영향을 미치는 단백질로 보여주지만, 이 단백질들이 AD 위험과 어떻게 관련이 있는지는 정확히 알지 못한다.

이번 연구에서 제1저자인 Elisabet Frick과 동료들은 'Age, Gene/Environment Susceptibility(AGES)—Reykjavik Study'를 활용했다. AGES는 기준선에서 인지 장애가 없는 5127명의 노인 아이슬란드인을 등록하고, 늦은 발병 AD를 포함한 여러 건강 결과를 추적했다. 평균 12.8년의 추적 기간 동안 655명의 참가자가 AD를 발병했으며, 이 중 115명은 5년 추적 방문 시 AD 진단을 받았다.

연구자들은 앱타머(aptamer)라고 하는 단일 가닥 DNA 분자를 사용하여 단백질을 태그하는 프로테오믹 기술인 'SomaScan'을 적용하여 기준선 혈장 샘플에서 4100개 이상의 단백질의 농도를 측정했다. 연령과 성별을 조정한 후, 그들은 미래의 AD와 유의하게 상관관계가 있는 303개의 단백질을 식별했다. 그 중 다수는 뉴런과 축삭의 모양 발달에 관여했다. 절반에 약간 못 미치는 130개는 참가자의 ApoE 대립유전자와 관계없이 미래의 AD와 관련이 있었다. 이것 역시 주로 뉴런 관련 단백질을 포함하고 있었다.

ApoE 유전자형이 설명되면서 AD와의 연관성이 사라진 173개 단백질 중 과학자들은 ApoE4 보유자 중에서만 임박한 AD와 강력하게 연관된 17개에 초점을 맞추었다. 이 17개의 혈청 수치는 ApoE4 대립유전자에 의해 조절되었으며, 5개는 증가하고 나머지 12개는 감소했다. 연구자들은 이 ApoE4 의존적 단백질 리스트(list) 사이에 기능적 공통점은 발견하지 못했지만, 이 단백질은 미세소관과 중심체 기능, 뉴런 반응 및 발달, 신경 염증, AD에 관련된 단백질과 물리적으로 상호 작용한다.

또한 이 단백질들이 모두 단일 조직에서 유래한 것도 아니다. LRRN1, FAM159B, NEFL 및 HBQ1의 4개는 다른 조직보다 뇌에서 더 많이 발현되었고, TMCC3의 1개는 올리고덴드로세포(oligodendrocytes)와 관련이 있다. 나머지 8개는 어디에나 발현되었다. 이상하게도, 이 17개 단백질은 E4 의존적 방식으로 AD와 연관이 있었지만, ApoE4 대립유전자에 의해 부여된 더 높은 AD 위험을 매개하는 것으로 보이지 않았다.

E4 의존적 단백질 중 TBCA, ARL2, S100A13, IRF6 중 4개는 연구자들을 혼란스럽게 했다. 보유자 중에서 이 단백질의 수치가 감소했고, 이 감소는 미래의 AD 진단과 관련이 있었다. 그러나 비보유자 중에서는 연관성이 역전되어 이 4개 단백질의 수치가 더 높은 것이 AD와 관련이 있었다. 이러한 'flipflop'은 기준선에서 AD로 인한 MCI가 있는 사람들을 포함하는 '알츠하이머 센터 바르셀로나(ACE) cohort'에서도 나타났다. '아이슬란드 AGES 코호트'에 비해 ACE 참여자의 질병이 더 진행되었다. 여기서 방향 전환이 더 극단적이어서 이 4개 단백질은 ApoE4 보유자 중에서 감소했지만 나중에 MCI에서 AD로 진행된 비보유자 중에서는 상당히 증가했다.

연구결과에 따르면 ApoE4는 혈액에서 이러한 단백질의 발현을 어떻게든 낮추지만, AD와 관련된 생물학적 과정은 반대 효과를 나타내어 수치를 높인다. 이 해석을 뒷받침하기 위해 연구자들은 ApoE4 이외의 AD 위험 변이가 많은 AGES 환자의 경우 이 네 가지 단백질이 혈청에서 증가한 반면, E4 보유자의 경우 그 반대라는 사실을 발견했다(아래 그림).
Schmitt-Ulms는 이 네 가지 단백질에 대해 더 알고 싶어한다. 그는 "이러한 이중적 특성을 담당하는 분자적 기초에 대한 후속 연구는 LOAD 병인에 대한 이해에서 점들을 연결할 수 있는 잠재력이 있다." 라고 말했다.

AD 관련 혈청 단백질은 뇌에서 진행되는 질병 관련 과정을 어느 정도 반영할까? 이를 해결하기 위해 과학자들은 애틀랜타 에모리 대학교에 있는 코호트 참가자의 뇌와 뇌척수액에서 발견된 AD 관련 단백질과 연구결과를 비교했다. 이 두 코호트에서 조직과 기술이 달랐지만 AD 프로테옴에는 공통점이 있었다. 예를 들어, AGES에서 발견된 AD 관련 혈청 단백질 중 51개는 뇌 조직에서 AD와 관련이 있었다. 흥미롭게도 이 중 63%만이 혈청과 뇌에서 같은 방향으로 관련이 있었다.

뇌척수액 결과는 더 일치하여 혈청과 뇌척수액 모두에서 AD와 관련된 60개 단백질 중 88%가 같은 방향으로 바뀌었다. 특히, 14개의 단백질이 혈액, 뇌, 뇌척수액의 세 조직 모두에서 중복되었다. 여기에는 SPON1, SMOC1, NTN1, NEFL과 같이 이전에 AD에 연루된 것이 포함되었다.

처음 세 개는 세포외 기질에서 기능하는 공동 조절 단백질의 마트리솜 모듈에 속한다. SPON1과 SMOC1은 임상 전 AD에서 일찍 증가하고 초기 Aβ 축적에 관여하는 것으로 추측된다. 이러한 단백질은 AGES 코호트에서 ApoE4와 독립적으로 AD와 관련된 단백질 중 하나였다.

Gudmundsdottir는 인터뷰에서 이러한 복잡한 프로테오믹 관계의 근간이 되는 메커니즘을 조사해야 한다고 말했다. 이러한 단백질은 진단되기 수년 전에 변하기 때문에 생물학, 뇌에서 반영되는 과정, 조기 개입을 위한 바이오마커 또는 치료 표적이 될 수 있는 것이 있는지 이해하는 것이 중요하다고 말했다.

에모리 대학의 에릭 존슨이 이끈 별도의 연구에서 뇌척수액 프로테오믹스는 34개의 단백질 모듈(module)을 AD에 연결했는데, 그 중 몇몇은 ApoE4에 의존적이었다. 이 과학자들은 이러한 모듈 중 일부를 주의력 결핍 과잉 행동 장애 치료에 사용되는 노르에피네프린(norepinephrine) 흡수 억제제인 아토목세틴(atomoxetine)에 대한 소규모 임상 시험에서 치료 반응과 연결했다. 
뇌에서 진행 중인 알츠하이머로 이어지는 생물학적 과정을 혈액 속 단백질 변화의 판독으로 빠르게 경보를 울릴 수 있기를 바란다. 그러기에 이런 연구가 계속되기 위해 매년 9월은 온 세상 사람들이 알츠하이머를 더 기억하는 달이 되었으면 좋겠다.