단 한 번의 치료로 '완치'에 이를 수 있다면 얼마나 좋을까. 상상으로 여겨지던 일이 2019년 FDA 허가를 거쳐 전세계 약 40여개 국가에서 승인을 받아 현실로 이뤄졌다. 이 혁신 신약은 '졸겐스마(성분명 오나셈노진아베파르보벡)'다.

황선진 메디라마 부사장은 23일 'SMA Gene Therapy Zolgensma NDA Review' 강의를 통해 졸겐스마 개발 과정을 설명했다.

졸겐스마는 다국적 제약사 노바티스의 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA) 치료제다. SMA는 5번 염색체의 SMN1 유전자의 결손이나 돌연변이로 인해 척수와 뇌간의 운동신경세포 손상이 발생하는 질병이다. 운동신경단백질인 'SMN단백질'이 정상적으로 만들어지지 않아 전신 근육이 약화돼 퇴화하는 진행성근육병이다. 이 질환은 신생아의 0.0001%에서 발생하며 대다수가 2세 이전 사망한다는 특징을 갖고 있다.

척수성 근위축증이라는 희귀병을 치료할 수 있는 졸겐스마는 5번 염색체 내 돌연변이를 치료하는 유전자 치료제로, 정맥에 한 번 투여시 완치가 가능하다는 게 장점이다. 미국 가격은 210만 달러로 20억원에 달하지만 국내서는 2020년 8월부터 건강보험 급여가 적용돼 1회 환자 부담금은 598만원이다. 

졸겐스마는 2011년 12월 PreIND를 거쳐 △2013년 8월 IND 제출 △같은 해 9월 신속심사 지정(FTD) 승인 △2014년 9월 희귀의약품(ODD) 승인 △2016년 1월 혁신신약지정(BTD) 승인 △2018년 생물학적제제 허가신청서(BLA) 제출을 거쳐 2019년 5월 FDA 허가를 받았다.

황 부사장은 "졸겐스마 임상 1상은 6.7*10¹³vg/kg 및 2.0*10¹⁴vg/kg으로 보고됐으나, FDA는 1상 저용량 용량이 4.3*10¹³~4.6*10¹³vg/kg범위일 수 있고 고용량은 1.1*10¹⁴에서 1.4*10¹⁴vg/kg 등으로 추정했다"며 "초기 의약품 로트의 감소율에 대한 불확실성으로 인해 FDA는 1상 대상자의 투여 용량을 정확하게 결정할 수 없었다"고 설명했다.

그는 이어 졸겐스마의 비임상 약리학·독성학 부문에서 △발달 및 생식 독성학 연구 △유전독성 연구 △발암성ㆍ종양원성 연구는 수행되지 않았다고 말했다. 

먼저 발달 및 생식 독성학 연구의 경우 SMA가 발병한 환자 집단이 일반적으로 1세 미만이고 성적으로 미성숙한 집단이라 제외됐다. 여기에 쥐를 대상으로 한 독성학 및 생체분포 연구에서 생식선의 벡터 DNA 수준이 상대적으로 낮았다고도 밝혔다.

그는 "유전독성 부문도 최근 문헌에서 간 유전독성의 부족이 뒷받침됐으며, 2013년 9월 이후 진행 중인 임상 시험에서도 졸겐스마를 투여한 모든 피험자에서 임상적으로 종양 형성의 증거가 나타나지 않았다"고 전했다.

그러나 유전자 치료제의 가장 흔한 부작용 중 하나로 알려진 '간독성'은 졸겐스마에서도 발견됐다. 유럽의약품청(EMA)이 러시아와 카자흐스탄 어린이 환자 2명이 급성 간 부전으로 사망했다고 밝힌 것이다.

다만 앞선 환자와 다른 사례인 사망 환자도 발생했다. 황 부사장은 "졸겐스마 투여 후 호흡 부전으로 사망했지만 약물과 관련 없다"고 말했다.

또 사망 환자에서 벡터 DNA(Vector DNA)가 근육, 말초 신경, 췌장, 폐, 척수, 뇌 등에서 검출됐다. 벡터란 특정 유전 물질을 숙주에 삽입하기 위해 사용되는 운전체 역할을 하며, 졸겐즈마는 벡터를 통해 질환의 원인이 되는 유전자를 정상 유전자로 치환하는 기전을 갖고 있다.

이에 황 부사장은 "벡터는 타액, 소변, 대변으로 배출이 가능하다"며 "타액 내 벡터 농도는 3주 이내에 검출될 수 없는 수준으로 감소했으며, 소변은 1~2주 내, 대변은 1~2주 동안 타액이나 소변보다 농도가 높았지만 1~2개월이 지나면 검출이 어려운 정도로 감소했다"고 언급했다.

한편 졸겐스마도 치료 시기가 중요한 것으로 알려졌다. 황 부사장은 "치료 시기가 빠르면 빠를 수록 좋다"며 근육 위축 증상이 나타나기 전에 투여해야 '완치'에 가까워진다고 강조했다.