식품의약품안전처는 15일 한국에서 유통된 코오롱생명과학의 인보사의 2액에도 연골세포가 아닌 293세포가 들어갔는지에 대한 검사를 발표한다고 밝혔다. 현재 코오롱 측과 식약처 모두 미국과 한국에서 사용된 세포주가 동일한 곳이기 때문에 미국과 같은 결과가 나올 것으로 보고 있다.

히트뉴스는 지난달 31일부터 코오롱 인보사 사태를 시간대 별로 정리해 봤다.

#3월 29일- 코오롱 생명과학의 자발적 신고

코오롱생명과학은 미국 임상 3상을 진행하기 위해 관련 서류를 준비하고 있었다. 미국 FDA 측은 세포치료제를 생산하는 위탁생산공장(CMO)가 여러 세포치료제를 다루기 때문에 코오롱 측에 STR(단편일렬반복)검사 자료를 요구했다. 코오롱은 이 검사법을 통해 인보사의 2액에 당초 신고했던 연골세포가 아닌 293세포가 들어간 것을 알게 됐다고 밝혔다.

인보사의 주성분은 1액(동종유래 연골세포)과 2액(세포조직을 빨리 증식하게 하는 인자(TGF-β1 유전자가 도입된 동종유래 연골세포)으로 구성됐다. 문제가 된 부분은 2액이다. 처음 식약처에 자료를 제출한 것은 2액의 주성분 역시 연골세포였다. 그러나 FDA에서 요구한 STR 검사법에 의하면, 2액에 연골세포가 아닌 293세포(신장세포주)가 들어간 것이다.

이에 코오롱 측은 지난달 29일 식약처에 허가 받았던 자료와 달리 2액에 293세포가 혼입됐다고 식약처에 보고했다.

#3월 31일 – 식약처의 인보사 판매 중지 발표

식약처는 31일 중앙약사심의위원회를 열고 인보사의 주성분 중 1개 성분(2액)이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 세포와 다른 세포인 것으로 확인돼, 코오롱에 제조·판매중지를 요청했다. 이에 같은날 코오롱은 인보사의 유통과 판매를 중지한다고 밝혔다.

식약처는 한국에서 생산되고 유통된 인보사의 293세포 유입 여부는 15일경에 발표될 예정이라고 했다. 이는 국내 시판제품은 우시(WUXI), 미국 임상제품은 바이오릴라이언스로 제조소가 각각 다르기 때문이다.

#4월 1일 – 코오롱의 명찰론

코오롱생명과학은 1일 기자간담회를 열고 회사 측의 실수에 대한 사과와 이른바 명찰론을 내세우며 ‘허가취소’가 아닌 ‘허가변경’에 총력을 다하겠다고 밝혔다.

유수현 바이오사업본부장 상무는 “인보사에 사용된 형질전환세포(TC)는 초기 생산시기부터 일관되게 사용돼 왔고, 현재까지 15년 장기추적 결과 심각한 부작용 사례는 없었다”며 “형질세포는 종양원성 보유 가능성이 있어 이를 사멸화 시키는 과정을 거쳐 안전성 측면에서도 큰 문제는 없을 것”이라고 했다.

그러면서 그는 “비임상 실험을 통해 무릎 관절강 내 투약 후 전신 분포 잔류 검사를 평가한 결과 인체에 TC 세포가 잔류한 것은 밝혀내지 못 했다. 또 한국에서 1상 임상에서도 관절강 내 투약 후 다른 장기에서 TC가 잔류한 것은 발견하지 못 했다”고 했다.

이날 간담회에서 밝히 회사측의 말을 종합해 보면 ▲임상개발 단계부터 신장세포 였는데 연골세포인 것으로 ‘명찰’을 잘못 달았다 ▲임상 및 국내시판 과정에서 확인된 특이한 부작용이 없어 안전성에는 문제가 없다는 것.

사실상 코오롱은 가장 손실을 줄일 수 있는 방법으로 ‘허가변경’을 염두에 둔 것이다. 다만 코오롱이 이 목표에 도달하기 위해서는 국내 유통제품에 대한 조사결과가 미국과 동일하게 신장세포라는 결과를 1차적으로 받아야 하고, 개발 초기부터 신장세포였다는 점도 동시에 입증해야 한다.

#4월 2일~-STR검사 조기시행 코오롱 책임론

코오롱의 기자간담회 이후 언론에서는 15년만에 293세포 혼입을 알 수 밖에 없었는지에 대한 코오롱 책임론부터, 293세포의 안전성 문제 등이 제기됐다.

이우석 대표는 1일 열린 기자간담회에서 "미국 FDA에서도 STR 검사가 필수는 아니지만 CMO에 맡기고 있는 인보사의 특성상 STR 검사가 필요할 것으로 자체 판단해 진행했다"며 "국내에서는 충주 공장에서 단일 생산하기 때문에 허가 당시 STR 검사가 필요하지 않았던 것으로 안다"고 말했다.

그러나 히트뉴스가 관련 업계와 학계를 취재해 본 결과, 회사 측이 좀 더 주의를 기울였다면 STR 검사법 외에도 293세포의 유입 여부는 충분히 미리 알 수 있었다는 것이다. 특히 학계는 293세포 유입 실수를 도저히 믿지 못 하는 분위기 였다.

제약바이오 업계 관계자는 “기술적으로 293유래세포 혼입을 기술적으로 알 수 있는 방법은 STR 검사법 외에도 전체 지놈시퀀싱(genome sequencing) 등 (다양한 검사법이 있어) 충분히 알 수 있었을 것”이라며 “(회사 입장에서는) 분석의 필요성을 인지하지 못 하다가, 미국 3상을 진행하면서 뒤늦게 STR 검사를 하면서 지금과 같은 상황에 이르렀을 것”이라고 했다.

생명공학 교수는 “STR 검사가 요구되지 않았다고 해도, 당시 이미 일반화된 기술인데 제품개발에 많은 투자를 하면서도 이 검사를 하지 않은 것은 아쉬운 부분”이라고 했다.

#4월 2일~-293세포의 안전성 문제 제기

293세포를 의약품으로 활용하는 것에 대한 안전성 문제도 도마 위에 올랐다.

293유래세포의 정식 명칭은 ‘인간 배아 유래 293 세포(Human embryonic kidney 293 cells)’다. 이 세포는 형질전환이 잘 되는 세포로 많은 양의 단백질을 얻고자 할 때 주로 사용된다.(protein overexpression) 293세포는 태아의 신장으로부터 추출한 세포에 특정 DNA 절편(fragment)를 넣어(형질전환)시킨 세포주다.

이때 도입된 DNA 절편은 세포의 무한 증식을 위한 암유전자다. 293세포는 암세포는 아니지만, 암유전자를 도입했기 때문에 안전성 문제에서 자유로울 수는 없다. 물론 회사 측은 암유전자를 죽일만큼 충분한 양의 방사선을 조사했고, 아직까지 장기추적 임상 결과 이상사례는 발견되지 않았다고 밝혔다.

이와 관련해 학계 관계자는 안전성에 대한 보다 면밀한 검토가 필요하다고 주장했다.

그는 “처음에 생각했던 형질전환 연골세포 대신 형질전환 293세포가 관절에 주입되었을 때, 이들이 애초 생각대로 빨리 소멸하지 않아서 부작용이 생길 수도 있다”며 “다만 (코오롱 측에서) 방사선 처리해 (293세포를) 주입했다고 하니 증식이 안 돼 큰 문제가 아닐 것으로 생각한다”고 했다. 이어 이 관계자는 “안전성에 대한 우려를 완전히 불식시킬 수 있을 정도인지는 검증해야 할 수도 있다”고 했다.

또 이 관계자는 ▲TGF-β1 유전자가 다른 세포에 전달될 가능성 ▲293세포에 대한 체내 면역반응 여부를 면밀히 따져봐야 한다고 했다.

그는 “293 세포로부터 레트로바이러스 벡터(운반체)가 관절 내에서도 계속 만들어지고, 그것이 다른 세포들에 TGF-β1 유전자를 전달하고 있지 않았는지 의심해볼 수 있다”고 했다. 이어 그는 “인보사는 관절내 주사이고, 293세포는 동종(인간)유래 세포지만, 정상 인간세포와는 다르므로 면역거부 반응도 면밀히 살펴봐야 한다”고 했다.

안전성 우려에 대해 코오롱생명과학 측은 아직까지 비임상과 임상을 통해 발견된 이상사례는 없다고 일축했다.

유 상무는 “인보사에 사용된 형질전환세포(TC)는 초기 생산시기부터 일관되게 사용돼 왔고, 현재까지 15년 장기추적 결과 심각한 부작용 사례는 없었다”며 “형질세포는 종양원성 보유 가능성이 있어 이를 사멸화 시키는 과정을 거쳐 안전성 측면에서도 큰 문제는 없을 것”이라고 했다.

코오롱생명과학은 1일 기자간담회를 개최해 인보사 2액에 293세포가 혼입됐다고 밝혔다.

그러면서 그는 “비임상 실험을 통해 무릎 관절강 내 투약 후 전신 분포 잔류 검사를 평가한 결과 인체에 TC가 잔류한 것은 밝혀내지 못 했다. 또 한국에서 1상 임상에서도 관절강 내 투약 후 다른 장기에서 TC가 잔류한 것은 발견하지 못 했다”고 했다.

그럼에도 293세포를 직접 인체 내에 주입해 의약품으로 활용하는 것에는 업계와 학계 모두 회의적인 의견을 내비쳤다.

제약바이오 업계관계자는 “이미 전 세계적으로 암 세포주는 사용하지 않는 추세”라며 “(코오롱 측도) 293세포 혼입 이후, 방사선 조사를 해서 안전하다고 말하고 있긴 하지만 이는 100% 신뢰할 수 있는 수준은 아니다”라고 했다.

그러면서 이 관계자는 “인보사의 허가 자체를 백지화 하는 것에는 무리가 있지만, 293세포 유래로 계속 제품 허가를 밀어 붙인다면 전세계적으로 비웃음을 받을 것”이라고 했다.

바이러스 유전체치료제를 연구하는 한 교수는“293세포를 의약품에 활용하는 데는 큰 무리는 없다”고 했다. 하지만 그는 “바이러스를 이용한 유전자치료제를 만들려면, 293세포를 활용하는 것 외에 별다른 방법은 없다. 문제는 293세포가 인체에 혼입됐다는 것”이라고 했다.

#4월 4일 – 첨단바이오의약품 법에 제동 건 인보사 사태

첨단재생의료와 첨단바이오의약품 안전관리와 지원을 위한 근거를 마련하는 입법안이 국회 법제사법위원회에서 급제동이 걸렸다. 직접적이지는 않지만 인보사 쇼크도 영향을 미쳤다.

첨단재생의료 및 첨단바이오의약품법안은 바른미래당 오신환 의원이 소위 회부의견을 제시했다.

오 의원은 "법률안 취지에는 공감하지만 임상연구 대상자 범위가 모호해 제2소위에서 정리할 필요가 있다"고 했다. 그러면서 "마침 법안논의 과정에서 인보사 문제가 불거졌다. 이런 약이 오남용되면 국민생명에 큰 지장을 줄 수 있다"고 지적하기도 했다.

그러나 8일 국회와 정부 측 관계자들에 따르면 오 의원은 식약처와 복지부 관계자를 만나 지적된 사항에 대한 논의를 거쳐 4월 임시회에서 무난히 처리될 가능할 것이라는 전망이 나왔다.

#4월 9일- 식약처 “코오롱의 고의조작 가능성까지 조사”

바이오의약품 인허가를 담당하는 식약처 관계자는 9일 전문신문 기자단과 만나 “통상적인 상식에서도 (코오롱측 주장이) 논리가 안되지 않나. 코오롱 말만 믿을 수 없기 때문에 모든 가능성을 열어놓고 조사해야 한다”고 말했다.

이 관계자는 “최종 제품이 지금 보니까 신장세포였다는 성적서 가지고 코오롱이 주장을 하는건데 원래부터 그랬다는 증거를 현재로선 제시한 것이 전혀 없다”며 “중요한 것은 어느 단계부터 인보사 2액이 신장세포였느냐지 신장세포냐 아니냐만 밝히는 시험성적서는 큰 의미가 없다”고 강조했다.

현재 식약처가 상정한 경우의 수는 ▲허가시점에는 문제가 없었는데 이후에 신장세포로 바뀌었을 가능성 ▲임상시험을 시작하기 전에 이미 변경됐을 가능성 등 여러 상황을 상정할 수 있다. 그는 “처음부터 몰랐다고 회사측이 주장하는데 정말 몰랐을까라는 의문을 갖고 조사하고 있다”고 말했다.

그러나 인보사케이에 대한 허가변경이나 허가취소 결정이 나오기까지는 상당시간이 소요될 것으로 보인다. 식약처 관계자는 “코오롱이 15일에 공식적으로 자료를 제출하면 그걸로 끝이 아니고 현재 하고 있는 허가서류 검토와 셀뱅크 조사 등을 거쳐 원인을 밝히는데까지 얼마가 걸릴지 예측할 수 없다”며 “식약처 입장에서는 제대로 조사하겠다는 의지 외에는 밝힐 수 있는게 없다”고 말을 아꼈다.

15일간의 논란 끝에 한국 유통제품의 성분규명 결과가 식약처에 제출되는 또다른 15일이 밝았다.