허가사항과 다른 세포 사용으로 판매 중단된 인보사케이와 관련해 조기에 STR 검사를 시행하지 않은 코오롱생명과학측 책임과 인보사 안전성에 대해서는 면밀한 검토가 추가적으로 필요하다는 목소리가 나오고 있다. 

식품의약품안전처는 지난달 31일 중앙약사심의위원회를 열고 인보사의 주성분 중 1개 성분(2액)이 허가 당시 제출한 자료에 기재된 세포와 다른 세포인 것으로 확인돼 코오롱생명과학에 제조·판매중지를 요청했다고 밝혔다. 이에 코오롱생명과학은 1일 해당제품에 대해 자발적으로 유통과 판매를 중지와 함께 기자간담회를 열어 그 사유를 설명했다.

코오롱생명과학은 인보사에 대해 미국 3상 임상시험 승인을 받았다. 이 과정에서 FDA는 주성분 확인시험 결과를 요구했고, 중간결과는 22일, 최종결과는 29일 식품의약품안전처에 보고됐다.

최종결과 내용은 이렇다. 처음 회사 측이 식약처에 허가받은 사항과 달리 인보사의 성분이 형질전환 ‘연골세포’가 아니라 형질전환 ‘293세포’라는 것이다. 다시 말해, 회사가 처음 인보사에 활용하려던 세포는 연골세포였으나, STR 검사 결과 293세포가 혼입됐다는 것.

히트뉴스는 1일 코오롱생명과학 측의 기자간담회 내용과 세포치료 전문가들의 자문을 바탕으로 인보사 판매 중지에 핵심쟁점을 네 가지로 정리해 봤다.

#1. 허가사항과 다른 293유래 세포 혼입…식약처 허가 가이드라인 불명확 가능성

식약처는 허가사항과 달리 연골세포가 아닌 293세포가 혼입되었는데 어떻게 허가를 해줄 수 있었을까?

제약바이오 업계관계자는 세포치료체 및 유전자치료제 관련한 식약처의 가이드라인이 명확하지 않았을 것이라는 입장을 조심스럽게 내비쳤다.

이 관계자는 “(인보사를 허가할 당시에는) 세포치료제와 유전자치료제에 대한 허가 기준이 명확하지 않았을 수도 있다”고 했다.

그러면서 그는 “(인보사가 허가받을 당시만 하더라도) 식약처는 회사가 주장하는 대로 허가를 줬을 텐데, 지금은 해외에서도 세포치료제 연구가 활발히 진행되고 있기 때문에 현행 기준으로 허가받을 수 있는 세포•유전자 치료제가 많지 않을 정도로 허가 규정이 과거에 비해 명확해 졌다”고 했다.

업계 관계자의 말을 정리해 보면, 인보사가 허가받을 당시에는 세포치료제와 유전자치료제에 대한 허가 규정이 명확하지 않았다는 것. 

#2. 15년만에 이뤄진 STR검사 … 업계 “충분히 미리 시행할 수도 있었을 것”

이우석 대표는 1일 열린 기자간담회에서 "미국 FDA에서도 STR 검사가 필수는 아니지만 CMO에 맡기고 있는 인보사의 특성상 STR 검사가 필요할 것으로 자체 판단해 진행했다"며 "국내에서는 충주 공장에서 단일 생산하기 때문에 허가 당시 STR 검사가 필요하지 않았던 것으로 안다"고 말했다.

이 대표의 말과 앞서 바이오사업본부장 유수현 상무의 말을 종합해 보면 이렇다. 2004년 STR 검사는 대중적인 검사법이 아니었고, FDA와 식약처 모두 STR 자료를 요구하지 않았다는 것. 단편일렬반복(Short Tandem Repeat·STR) 검사법은 유전변이가 많아 분석이 어려운 유전자 서열이 짧게 반복되는 특성을 이용한다. 세포별 유전자 길이 등을 비교해 특이성을 파악할 수 있다.  이 검사법은 친자확인 검사나 범죄현장 범인 도출에 활용된다. 

그러나 코오롱 측의 이 같은 주장은 약물에 이물질이 혼입된 중대한 사항에 대한 책임 회피로 보인다. 업계와 학계 관계자는 코오롱생명과학이 더 빠른 시기에 STR 검사를 시행하거나 STR 검사법 외에도 충분히 다른 검사법으로 293유래세포 혼입을 더 빨리 발견할 수 있을 것이라고 했다.

제약바이오 업계 관계자는 “기술적으로 293유래세포 혼입을 기술적으로 알 수 있는 방법은 STR 검사법 외에도 전체 지놈시퀀싱(genome sequencing) 등 (다양한 검사법이 있어) 충분히 알 수 있었을 것”이라며 “(회사 입장에서는) 분석의 필요성을 인지하지 못 하다가, 미국 3상을 진행하면서 뒤늦게 STR 검사를 하면서 지금과 같은 상황에 이르렀을 것”이라고 했다.

생명공학 교수는 “STR 검사가 요구되지 않았다고 해도, 당시 이미 일반화된 기술인데 제품개발에 많은 투자를 하면서도 이 검사를 하지 않은 것은 아쉬운 부분”이라고 했다.

그러면서 이 교수 역시 회사 측에서 연골세포와 293세포의 차이를 크게 신경쓰지 않았을 가능성이 높다고 봤다.

그는 “부착 배양(adherent culture)과 같은 방식으로 세포를 키우면서, 현미경으로 (세포를 보면) 293세포와 연골세포의 모양이 비슷해 보일 수 있다”며 “자라는 속도나 특성 등에서 (연골세포와 293세포가) 차이가 있었겠지만 워낙 확률이 낮은 사건이 일어난 것이므로 (회사 측에서는) 크게 신경쓰지 않았을 수도 있다”고 했다.

#3. 293유래세포 혼입…안전성에는 정말 아무런 문제가 없나?

293세포는 어떻게 혼입됐을까? 이는 인보사에 들어가는 형질전환세포를 만드는 과정 살펴봐야 한다. 인보사에 들어가는 형질전환세포(TC)는 사람의 연골세포포에 TGF-β1이라는 유전자를 삽입(형질전환)해서 만든 것이다.

 

이때 유전자 ‘TGF-β1’를 얻기 위해서 293유래세포를 이용하게 된다. 유 상무는 293유래세포가 혼입된 과정에 대해 “신장세포(293세포)로부터 TGF-β1 유전자를 분리·정제해 연골세포에 삽입하는데, 이 과정에서 분리 정제가 미비해 신장세포의 일부가 혼입된 것으로 추정된다”고 했다.

293유래세포의 혼입과 관련한 안전성 문제에 대한 지적도 있다. 이 문제를 따져 보기 위해선 우선 293유래세포가 무엇인지 알아야 한다.

293유래세포의 정식 명칭은 ‘인간 배아 유래 293 세포(Human embryonic kidney 293 cells)’다. 이 세포는 형질전환이 잘 되는 세포로 많은 양의 단백질을 얻고자 할 때 주로 사용된다.(protein overexpression) 293세포는 태아의 신장으로부터 추출한 세포에 특정 DNA 절편(fragment)를 넣어(형질전환)시킨 세포주다.

이때 도입된 DNA 절편은 세포의 무한한 증식을 위한 암유전자다. 293세포는 암세포는 아니지만, 암유전자를 도입했기 때문에 안전성 문제에서 자유로울 수는 없다. 물론 회사 측은 암유전자를 죽일만큼 충분한 양의 방사선을 조사했고, 아직까지 장기추적 임상 결과 이상사례는 발견되지 않았다고 밝혔다.

이와 관련해 학계 관계자는 안전성에 대한 보다 면밀한 검토가 필요하다고 주장했다. 

그는 “처음에 생각했던 형질전환 연골세포 대신 형질전환 293세포가 관절에 주입되었을 때, 이들이 애초 생각대로 빨리 소멸하지 않아서 부작용이 생길 수도 있다”며 “다만 (코오롱 측에서) 방사선 처리해 (293세포를) 주입했다고 하니 증식이 안 돼 큰 문제가 아닐 것으로 생각한다”고 했다. 이어 이 관계자는 “안전성에 대한 우려를 완전히 불식시킬 수 있을 정도인지는 검증해야 할 수도 있다”고 했다.

또 이 관계자는 ▲TGF-β1 유전자가 다른 세포에 전달될 가능성 ▲293세포에 대한 체내 면역반응 여부를 면밀히 따져봐야 한다고 했다.

그는 “293 세포로부터 레트로바이러스 벡터(운반체)가 관절 내에서도 계속 만들어지고, 그것이 다른 세포들에 TGF-β1 유전자를 전달하고 있지 않았는지 의심해볼 수 있다”고 했다. 이어 그는 “인보사는 관절내 주사이고, 293세포는 동종(인간)유래 세포지만, 정상 인간세포와는 다르므로 면역거부 반응도 면밀히 살펴봐야 한다”고 했다.

안전성 우려에 대해 코오롱생명과학 측은 아직까지 비임상과 임상을 통해 발견된 이상사례는 없다고 일축했다.

유 상무는 “인보사에 사용된 형질전환세포(TC)는 초기 생산시기부터 일관되게 사용돼 왔고, 현재까지 15년 장기추적 결과 심각한 부작용 사례는 없었다”며 “형질세포는 종양원성 보유 가능성이 있어 이를 사멸화 시키는 과정을 거쳐 안전성 측면에서도 큰 문제는 없을 것”이라고 했다.

그러면서 그는 “비임상 실험을 통해 무릎 관절강 내 투약 후 전신 분포 잔류 검사를 평가한 결과 인체에 TC 세포가 잔류한 것은 밝혀내지 못 했다. 또 한국에서 1상 임상에서도 관절강 내 투약 후 다른 장기에서 TC가 잔류한 것은 발견하지 못 했다”고 했다.

#4. 293세포 혼입으로 국내에 허가받은 인보사…글로벌 가이드라인에 맞지 않아

정확하게 말해 293세포는 암세포는 아니다. 암유전자가 도입된 세포다. 기원이 암세포가 아닌 293 세포는 (태아의 신장 유래한) 정상세포이기 때문에 어느정도 키우면 죽는다. 그래서 이를 세포주(cell line)로 만들기 위해 일종의 암유전자를 넣어 ‘암화’시켜 암세포처럼 만든 것이다.

반면 헬라 세포(HeLa cell)는 암세포(암환자에게서 취한 세포)다. 때문에 이 세포는 암으로 인해 무한증식이 가능하다. 그래서 세포를 계속 배양해서 키울 수 있다. 암이 무서운 것은 정상세포는 때가 되면 죽어야 하는데, 암세포는 죽지 않고 계속적으로 증식하기 때문이다.

그렇다면 293세포는 암세포가 아니어서 의약품으로 사용해도 아무런 문제가 없는 것일까? 이와 관련해 업계 관계자는 암유전자가 도입된 세포주는 의약품으로 사용하지 않는 것이 전 세계 추세라는 의견을 내놓았다.

제약바이오 업계관계자는 “이미 전 세계적으로 암 세포주는 사용하지 않는 추세”라며 “(코오롱 측도) 293세포 혼입 이후, 방사선 조사를 해서 안전하다고 말하고 있긴 하지만 이는 100% 신뢰할 수 있는 수준은 아니다”라고 했다.

그러면서 이 관계자는 “인보사의 허가 자체를 백지화 하는 것에는 무리가 있지만, 293세포 유래로 계속 제품 허가를 밀어 붙인다면 전세계적으로 비웃음을 받을 것”이라고 했다.

한편, 국내 시판제품에도 293유래세포가 혼입됐는지의 여부는 15일경 통보될 예정이다. 현재 국내에서 판매 중인 인보사는 우시(WUXI), 미국 임상제품은 바이오릴라이언스로 제조소가 다르다.