유럽 첨단바이오의약품 규제 "'문서화'가 핵심"
유럽 첨단바이오의약품 규제 "'문서화'가 핵심"
  • 김경애
  • 승인 2019.10.21 06:03
  • 댓글 0
이 기사를 공유합니다

씨젠의료재단 노경호 의료부원장 가이드라인 설명

 식약처, 2019 제1차 용역연구 개발과제 심포지엄

식품의약품안전처는 지난 8월 제정된 '첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률'(첨단재생바이오법)의 후속 작업을 추진하고 있다. 기존 약사법·의료기기법에서 담아내지 못한 유연하고 혁신적인 규제 체계를 마련하기 위한 취지다.

인체·동물 유래 세포를 주성분으로 하는 첨단재생바이오의약품(ATMP) 특성상, 이 법에는 안전성·유효성에 대한 우려와 희귀·난치성 환자의 기대가 공존하고 있다. 사실 이 이슈는 관련 법을 제정한 미국·유럽·일본에도 존재하는데, 이들 국가는 안전성 우려를 해소하기 위해 자국 의료시스템에 알맞은 전략을 구사하고 있다.

특히, 유럽은 2007년 ATMP에 대한 특별법을 제정한 이래 관련 규제를 꾸준히 정비해오고 있다. 유럽연합이 고안한 ATMP 심사·허가 체계는 세포 확보부터 추적까지 전 과정을 아우르고 있어 매우 까다롭다. 그러나 산업계 전반 상황을 고려한 개발 장려·지원책도 함께 수립하고 있다. 이 가운데 2017년 11월 유럽연합 집행위원회는 첨단바이오의약품(ATMP)을 위한 GMP(우수 의약품 제조·품질관리 기준) 가이드라인을 새롭게 채택했다. 

히트뉴스는 17일 양재동 엘타워에서 열린 '식약처 2019 제1차 용역연구 개발과제 심포지엄'에서 씨젠의료재단 노경호 의료부원장(진단검사의학과 전문의)이 소개한 '유럽의 ATMP 관련 GMP 가이드라인' 중 국내 적용이 가능한 내용을 요약·정리했다.

위험기반 접근법=ATMP의 위험도는 제품 유형·출발물질(Starting Material) 특성이나 성상·제조 공정의 복잡성 수준에 따라 다를 수 있다. 연구소·병원에서 개발한 뒤 허가를 받고 GMP로 들어가기도 하며, 제조업체는 특정 위험(Risk)을 판단하고 그에 대한 책임을 지게 돼 있다. 세포·조직의 생물학적 특성·기원, 복제 역량, 역전사 등 벡터(Vector)의 생물학적 특성, 형질 전환 유전자 등이 존재할 경우 위험성은 커지게 된다. 이 위험은 여러 전문가가 현재 지식에 맞춰 경험을 기반으로 판단한다. 위험이 클수록 문서화(기록)도 더 많이 해야 한다. 연구용 ATMP에 GMP를 적용하는 것은 임상시험 대상자를 보호하기 위한 것이다. 위험기반 접근법의 적용은 임상시험 허가 조건 및 마케팅 허가 조건과 일치해야 한다. 

위험기반 접근법의 적용 사례를 보면, 제조 공정에서 원물질(Raw Material) 역할이 무엇이며 이 원료가 어떤 특성이 있는지 고민해 적절한 관리 전략을 세우는 것이다. 모든 원물질은 한 회사에서 개발·생산하는 게 아닌, 타 회사에서 공급을 받는 사례도 있다. 이 경우 공급업체 자격을 제한한다든지 등의 위험을 낮추려는 노력이 필요하다. 

검사의 경우 기술적인 이유나 시간 제한으로 모든 시험을 끝내지 못할 수 있다. ATMP는 제조 완료 시 바로 투여해야 하는데, 그때 가능한 검사를 하고 나서 추후에 추가 검사를 해야 한다. 완제품에 대한 무균시험을 보면, 어떤 재료는 환자에게 투여하는 양이 적어 검사 시 어려움이 있다. 또, 유효 기간이 짧은 탓에 최종 결과를 기다리지 못하는 경우도 있다. 이 경우 사용된 원물질이나 중간생성물을 시험하는 것으로 대체할 수 있다.

인력·자격=업무·책임을 명확히 이해하고, 적절한 자격과 실제 경험을 갖춰야 한다. 당연히 GMP 교육을 받아야 하고, 교육 효과를 주기적으로 평가·문서화해야 한다. 이 외 생산·검사 시설 등에 적용되는 높은 수준의 위생을 유지해야 한다. 적합한 의복을 입고, 음식을 먹거나 흡연해서는 안 된다. 유럽은 D부터 A까지 구역을 구분해 위생 기준을 달리하는데, A등급으로 갈수록 위생도가 높아진다. A·B등급은 전반적으로 무균이다. 머리카락을 완전히 감싸야 하고, 턱수염과 콧수염도 가려야 한다. 멸균된 얼굴 마스크와 눈덮개를 착용하고, 살균·소독된 신발을 신어야 한다는 기준이 있다. 

핵심 인력인 생산책임자·품질관리책임자·공인전문가(QP)는 고위 경영진이 임명한다. 생산과 품질 관리에 대한 책임은 동일한 사람이 할 수 없다. 배치의 생산·품질 관리에 대한 책임도 마찬가지다. 문제가 발생했을 때 각각의 부문에서 밝혀내야 하기 때문이다. 독립성이 상당히 중요하다. 역할은 명확히 수립·문서화돼야 한다.

작업장=제품 품질에 대한 외부 악영향을 최소화하도록 설계한다. 생산 시 여러 개를 만드는 경우 교차 오염에 대한 위험을 최소화해야 한다. 큰 원칙은 공간 분리·시간 분리다. 이렇게 되면 하나의 제품을 만든 뒤 치우고, 다시 다른 제품을 만들어야 하므로 어려워진다. 이 때문에 공간 분리 시 전용 생물학적안전상자(BSC)를 쓰는 방식이 필요하다. 동일한 배양기 내에서 서로 다른 배치를 동시에 배양·보관하는 것은 물리적으로 분리된 경우만 가능하다. 복제 가능한 벡터·생성물을 동시에 배양·보관하는것은 안 된다. 

청정실은 A부터 D까지 구분된다. 0.5µm(마이크로미터) 이상의 공기 중 입자를 측정하는데, 입자 최대 허용 수는 등급마다 다르다. A등급으로 갈수록 더 청결해야 한다. 미생물 부하도 측정해야 한다. 공기표본·낙하균시험·접촉균시험을 실시하는데, A등급은 단 하나의 균도 나오지 않은 상태여야 한다. 환경 모니터링은 작업 중·휴지기로 나눠 0.5µm 입자의 최대 허용 기준을 두고 있다. 청정구역의 미생물 모니터링은 장갑 지문·공기표본·낙하균시험·접촉균시험을 실시한다. 마찬가지로 A등급의 경우 예상 결과는 0cfu(집락형성단위, 박테리아·균 수 측정)여야 하며, 1cfu 이상이면 조사해야 한다. 

장비=생산·제어 장비는 의도된 용도에 적합해야 하며, 제품에 어떤 위험도 초래해서는 안 된다. ATMP는 전부 환자 몸 안으로 투여되므로 세포·조직과 접촉하는 장비는 멸균 상태여야 한다. 접촉 시 문제가 발생할 수 있는 장비는 유지보수·청소·수리·교체를 수월하게 해야 한다. 교차 오염을 최소화해야 하는 장소에서는 장비 이동을 제한하도록 돼 있다. 

문서화=GMP의 핵심 요소다. 문서화는 상당히 어려우며 많은 시간이 할애된다. 의약품 품질에 영향을 줄 수 있는 모든 활동을 수립·통제·감시하고 기록해야 한다. 이 데이터들은 요즘 전자기록으로 보관된다. 무결성이 보장되도록 복제·백업하고, 변조·무단 조작으로부터 보호하기 위해 공인된 사람만 접근하도록 한다. 원물질은 설명·유래와 해부학적 환경 식별, 설명과 보관 조건·최대 보관기간 등을 기록해야 한다. 출발물질도 마찬가지다. 

출발물질은 운송 조건과 그 주의사항을 기록해야 한다. 생산된 제품은 국내뿐 아니라 해외까지 운송될 수 있기 때문이다. 완제품은 제품 이름·식별, 보존 단계 요구 사항(동결·해동 중 온도 변화율) 문서화가 필요하다.

기록·보고서는 당연히 승인된 사람에 의해 인증하고, 서명·날짜를 기록해야 한다. 생산에 대한 배치 기록은 각각 진행된 배치마다 보관해야 한다. 각 출발물질의 수량·배치번호, 중요한 원물질의 수량·배치번호 등을 추후에 확인할 수 있도록 기록해야 한다. 담당자는 이름을 정자로 쓰거나 확인 가능한 사인하는 방법을 쓰면 된다. 모든 일탈은 기록·조사해야 하며, 적절한 시정 조치가 따라야 한다. 

제조업체는 시판 승인에 더 긴 기간을 제공하지 않는 한, 제품의 유효기간 만료일부터 '30년' 이상 데이터를 보관해야 한다. 원물질·출발물질은 식별이 가능하도록 기록한다. 이종 이식 세포(Xenogeneic Cell)가 ATMP의 출발물질로 사용될 때 공여 동물의 식별을 확인하는 기록도 30년 이상 보관해야 한다. 

출발물질·원물질=출발물질과 원물질은 결국 어디서 왔느냐가 중요하다. 감염 위험성에 대한 평가를 해야 한다. 우리가 헌혈할 때도 헌혈자의 피가 다른 사람에게 가서 감염을 일으키지 않는지를 검사한다. 출발물질·원물질 또한 바이러스·미생물 안전성과 전염성 해면상 뇌증(TSE)에 중점을 두고 오염에 대한 평가를 한다. 

이종세포·조직=이종세포는 새로운 전염병을 도입할 잠재적인 위험이므로, 특별한 구역(장벽 시설)에서 길러야 하며 세포·조직을 도살장에서 채취·사용하면 안 된다. 별도로 해야 한다. 

자격·검증=재사용하는 도구가 있을 때 이걸 다시 써도 되는지, 세척이 잘 됐는지 등의 검증을 해야 한다. 즉, 재사용으로 인해 ATMP에 위험이 발생하느냐가 중요하다. 주어진 세척 절차를 통해 오염 물질 등을 기준치 이하로 제거하고 있다는 문서화된 증거가 필요하다. 미생물·내독소 오염은 적절하게 평가한다. 세척 시에는 기구 특성에 따라 어떻게 세척할지를 정의해야 한다. 그렇지만 세척 기구가 비슷한 경우 모든 기구를 하나하나 검토할 필요는 없다. 그 중에서 하나를 검증한다면, 가장 세척이 안 될 것 같고 세척이 어려운 디자인에 대해 검증하면 된다. 세척 후 확인한다면 가장 세척이 안 될만한 부분을 면봉으로 닦아서 검사해 확인하게 된다. 

제조과정 검증을 보면, 사람으로부터 출발하는 출발물질의 특성으로 인해 완제품에서 일정 정도의 가변성이 ATMP에 내재한다는 것은 일반적으로 인정한다. ATMP의 과정 검증 목표는 완제품 특성이 허가 범위 내에 있음을 증명하는 것이다. 그러다 보니 선택한 분석법을 검증하는 방법, 합격 기준, 각각의 과정 관리가 선택된 이유 등을 증명해야 한다. 경우에 따라서 추가 문서가 필요한 경우도 있다. 일반적으로 일상적인 조건 하에서 제조된 3개의 연속적인 배치로 과정의 검증을 구성한다. 

대체 물질을 사용한 검증도 있다. 출발물질 자체가 부족할 때 허용될 수 있다. 세포를 채취해 양을 증식시키지 않는 경우 워낙에 양이 부족하다보니 출발물질이 아닌 대체물질을 사용하는 경우가 있다. 위험도를 고려해서 동시 검증을 하는 방법도 있다. 환자에게 아주 큰 이익과 위험이 공존하는 경우 동시 검증이 허용된다. 

시험방법 검증은 유럽 약전이나 개별국들의 약전, 제품의 특정 논문(Product specific monograph)에 의거해 실시해야 한다. 모든 분석 방법은 당연히 판매승인 신청 단계에서 한다. 운송 조건에 대해서도 적합성을 입증하게 된다. 운송조건은 문서로 정해져야 하며, 규정된 운송 조건을 준수하는 것은 제조자의 책임 범위가 아니다. 즉, 계약을 맺은 운송회사가 책임지게 돼 있다. 

적격자·배치 출고=ATMP의 각 제조 현장에는 최소 1명의 적격자(QP)가 있어야 한다. QP는 생산된 ATMP 배치들이 각 과정에서 검사·확인됐는지를 최종적으로 확인하고 출고한다. 유럽에서 자체적으로만 하는 게 아니라 다른 국가에서 수입을 하는 경우에도 배치 품질이 문제없는지 검증해야 한다. 우리나라의 경우 외국에서 들여올 때 해당이 될 것으로 보인다.

구체적으로, 배치를 만들어서 출고할 때는 모든 제조단계가 판매승인·임상시험 허가 조건에 따라 수행됐는지, 원물질·출발물질이 판매 승인·임상시험 허가 조건을 준수하는지, 완제품에 들어가는 여러 첨가제 품질에는 문제가 없는지, 합쳐진 ATMP(Combined ATMP)의 경우 사용된 의료기기가 일반 안전·성능 요구 사항을 준수하는지, 감염 위험 관련 증명이 판매 승인·임상시험 허가 조건을 준수하는지, 과정 중 관리·확인을 기록했는지, 완제품 품질 관리 시험 데이터가 관련 규격을 준수하는지, 자체 검사 프로그램이 활성화돼있고 저장·운송을 위한 적절한 조치가 존재하는지 등을 확인해 출고된다.

품질관리(QC)=품질관리책임자는 모든 품질관리 절차를 감독한다. 품질관리절차·외부 검사 조건 승인, 제품의 표준물질·보유 검체의 관리 감독, 관련 기록 평가 확인, 제품의 안정성 모니터링 보장, 품질 조사 참여 등을 수행한다. 또, 어떤 문제가 생겼을 때 주도적으로 조사를 맡는다. 표준 검체 채취 시 품질관리 목적으로 추후 검체를 재검사하는 경우가 있어 검체를 분석 목적으로 보관한다. 일반 원칙으로 표준 검체는 전체 분석 검사를 2번 이상 수행할 수 있을만한 충분한 양을 보관해야 한다. 

출발물질 검체는 일반적으로 배치 출고 후 2년간 보관해야 한다. 활성물질·중간 생성물 검체도 배치 출고 후 2년간 보관해야 한다. 1차 포장재 검체는 해당 완제품의 유통기한 동안 보관해야 하고, 완전히 포장된 검체(보유 검체)는 유효기간 만료일 이후 적어도 1년간 배치당 하나씩 보관해야 한다.


관련기사

댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.