식품의약품안전처는 지난 8월 제정된 '첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률'(첨단재생바이오법)의 후속 작업을 추진하고 있다. 특히, 올해 3월 발생한 코오롱생명과학의 골관절염 세포유전자치료제 '인보사케이주' 사태의 재발을 막기 위해 법 시행에 앞서 원료의약품의 품질·안전 관리에 더욱 만전을 기하고 있다. 

이 가운데 17일 오후 양재동 엘타워에서 열린 '식약처 2019 제1차 용역연구 개발과제 심포지엄'에서는 첨단재생바이오법의 후속 조치의 일환으로 '첨단바이오의약품 원료 안전관리기준 연구'의 중간 발표가 진행됐다. 

연구책임자인 장은아 고대안산병원 진단검사의학과 교수가 발표한 이 기준은 첨단바이오의약품의 품질 및 유효성·안전성 확보를 목적으로, 인체 유래 원료인 세포·조직 등이 첨단바이오의약품 제조에 사용되는 경우 취해야 할 조치를 규정하고 있다. 이 기준에서 다루는 원료는 첨단재생바이오법에서 정의하는 인체유래 줄기세포조혈모세포체세포, 이종세포 등 세포, 조직·세포 등이다.

장 교수는 "이 연구는 이제 막 시작 단계로, 전문가들의 첨삭·자문을 거쳐 오는 11월까지 진행된다. 연구 결과를 향후 하위법령에 반영할 때 다시 한 번 의견을 수렴할 예정"이라고 했다. 이어 "이 기준은 제대혈은 해당되지만, CAR-T(키메릭 항원 수용체 발현 T세포)는 모호하다. CAR-T는 별개 가이드라인을 마련할 필요가 있다"고 했다.

다음은 장 교수가 발표한 연구 주요내용 요약.

첨단바이오의약품 원료관리 단계=기증자·의료기관을 확보·선별하고, 기증자 동의·기증자 선별검사 및 세포 처리 시설(임상 또는 세포 연구→품질 점검→원료)을 거쳐 유통(포장·라벨링·운송), 추적·기록, 불만·부작용 처리 순으로 진행된다. 이 모든 과정은 문서화·기록화돼야 한다. 기록 보관의 경우 우리나라를 비롯해 유럽·일본은 30년이지만, 미국은 10년이다. 

인체세포 등 관리업=인체세포 관리업자(세포채취·처리·공급)는 기증자 동의·적합성 평가, 채취·배양·검사, 공급 단계별 품질·안전성을 확인한 뒤 첨단바이오의약품 제조회사에 이를 넘겨야 한다. 제조사는 혈약검사결과 등 자료를 검토해 최종 적합 판정된 원료를 이용해 의약품을 제조하게 된다. 한편, 관리업자는 식약처 허가를 받아야 하는데, 채취·검사를 위탁받는 의료기관은 허가나 신고를 받아야 하는지 정해진 게 없다. 또, 원료 세포 공급·관리체계의 경우 기존에는 세포 채취를 의료기관에 요청하는 게 가능했는데, 제정법에는 이 규정이 빠져 있다. 이를 어떻게 처리할지 토론해봐야 한다.

세포 검사=혈액학적 검사(B형 간염검사 등)·미생물학적 검사·유전학적 검사를 실시해야 한다. 미생물학적 검사를 위한 검체 채취 시기는 원료 채취 시와 제조 처리 완료 후를 포함한다. 적어도 2번 이상 검사를 실시하는 게 원칙이다. 인보사 사태로, 이제 유전학적 검사에는 STR 검사를 반드시 포함해야 한다. 

기증자 동의서=기증자에 대해 가능한 쉬운 표현을 이용해 서면으로 적절히 설명하고, 문서로 동의를 얻어야 한다. 원료 용도, 제공 시 예상되는 위험·불이익, 동의 철회에 대한 사항 등이다. 동의 철회 시 불이익을 받지 않는다는 것과 무상으로 기증한 인체 세포·조직이 상업적 목적으로 사용되더라도 기증자에게 특허권·저작권 등 경제적 이익이 없다는 것도 알려야 한다.

채취자=의료기관에서 의사가 직접 채취하거나, 의사 감독 하에 의료인이 채취해야 한다. 감염원 교차 오염을 막기 위해 한꺼번에 두 명 이상의 기증자 원료를 가공·처리해서는 안 되며, 원료 처리과정에서 섞이지 않도록 유의해야 한다. 모든 원료 처리는 단계별 GMP 기준에 맞게 수행해야 한다. 단, 의료기관에서의 채취 단계는 GMP 기준에 해당되지 않는다. 의료기관에서 원물질을 채취하는 경우 독립된 공간에서 위생적인 의료 시술로 얻어져야 한다. 각 원물질 특성에 맞춰 냉장 보관하거나 세포처리시설로 즉시 운송돼야 한다. 

채취 업무 순서=직원은 채취 수행에 대한 교육·훈련을 수료하고 풍부한 경험을 갖춰야 한다. 이후 시설에 대한 청소·유지·보수·환경 관리를 수립해 문서화한다. 채취는 무균 조작이어야 하며, 오염 제어에 적합한 가이드라인(구역 복구·격리·시퀀싱)을 활용할 수도 있다. 원료 채취는 국소 감염이 있는 신체 부위에서 시행돼서는 안 된다. 장비는 사용 목적에 적합한 디자인이어야 하며, 사용된 모든 장비 및 소모품·시약 과정을 문서화해야 한다. 또, 미생물 오염과 관련한 채취 활동·문제점을 평가할 수 있어야 한다.

인체 수정 배아=제공 동의 이후 적어도 30일간 인간의 배아줄기세포 수립에 제공하지 않고, 의료기관에서 해당 원료를 보관해야 한다. 기증자가 동의를 철회할 수도 있기 때문이다. 인체 수정 배아를 제공받는 경우 해당 배아를 멸실하는 것에 대한 기증자 의사를 확인하고, 냉동 보관을 해야 한다. 냉동 보관 기간을 제외하고, 수정 후 14일 이내의 것이어야 한다.

Raw와 Starting=원료 정의에서 RM(Raw Materials)과 SM(Starting Materials)을 헷갈리는 이들이 많다. 유럽 정의에 따르면, RM은 제조 공정에 들어가는 원료지만 최종 제품으로 공정되지는 않는다. 반면, SM은 제조에 직접 사용되며, 이는 최종 제품으로 공정된다.

마스터 세포은행과 제조용 세포은행=기증자와 환자가 일치하지 않는 동종 제제에는 마스터 세포 은행·제조용 세포은행을 사용하는 게 좋으나, 세포 은행 설립은 의무사항이 아니다. 마스터·제조용 세대를 포함해 세포 은행을 사용할 경우 식약처 GMP 가이드라인에 따라 설정돼야 하며 세포 은행과 취급자를 보호하기 위한 환경이 포함돼야 한다.

시드 로트(Seed Lot)와 세포은행 시스템 관리=반복적인 계대배양이나 세대 변화로 인한 특성 변화를 막기 위해 미생물 배양이나 세포 배양, 배아·동물에서의 증식을 통한 생물유래의약품의 원료·완제의약품 생산은 마스터·제조용 바이러스 시드 로트·세포은행 시스템을 기본으로 해야 한다. 단, 이 시스템이 모든 종류의 첨단 제제에 적용되는 건 아니다. 

추적 시스템=각각의 원료에는 기증자, 채취·가공·처리 관련 원료은행 등의 정보를 포함하는 고유식별코드를 부여해야 한다. 이 코드는 추적 목적으로 특별히 작성돼야 하며, 개인 이름·주민등록번호·의료기록번호를 포함하지 않아야 한다. 즉, 처음 채취할 때 A였으면 그 원료는 끝까지 A여야 한다. 제조 사업장은 개인 이름·주민등록번호·의료기록번호를 별개 식별코드로 지정하면 안 되지만, 예외로 자가 기증·지정 기증의 경우 사용될 수 있다. 타 제조업체가 부여한 고유식별코드를 채택하거나 새 코드를 지정할 수 있지만, 그 업체의 추적 시스템이 유효한지 확인·검증한 뒤 채택해야 한다.

기록=원료 품질·안전성 확보에 필요한 정보를 확인할 수 있도록 채취 시설·연월일과 기증자 검사에 대한 진단(문진·검진·검사) 결과·상황, 채취 작업 경과, 윤리위원회 심의 결과, 동의 문서, 고유식별번호 등을 기록·보존해야 한다.

일탈 보고·반환=전염성 질병 전파·원료 오염 방지와 관련해 적용 가능한 표준이나 확립된 규정에서 벗어날 때, 전염성 질병 전염 또는 전파 가능성과 관련되거나 원료 오염을 일으킬 수 있는 예상치 못한 사건 등을 보고해야 한다. 일탈 내용은 모두 문서화해야 한다. 만일 문제가 발생해 반환할 때는 신속히 진행해야 하며, 이 또한 기록으로 남겨야 한다.

부작용 보고=정보를 처음 접수한 날부터 15일 이내 해당기관에 보고서를 제출해야 한다.

수입 원료 관리 기준=해당 제품이 적절한 절차에 의해 제조되는지와 그 제품이 해당 나라 기준에 적합한지를 정기적으로 확인해야 한다. 품질검사 확인 기록을 작성해 보관하고, 외국 제조업자가 수행한 시험 검사 기록도 확인해 보관해야 한다. 또, 기증자 적합성 평가와 채취·처리 공정을 적절히 수행했는지 확인해야 한다.