간암이라 불리는 간세포암은 폐암에 이어 국내에서 두 번째로 사망률이 높은 암종이다. 특히 4050에서 가장 빈번한 사망 원인으로 손꼽히며 전이성 간암은 5년 상대생존율이 3% 내외로 10년째 제자리다.간암은 간 자체에 대한 치료뿐만 아니라 간 기능까지 보호해야 하기 때문에 더욱 치료가 힘들다. 그 때문인지 간세포암 환자가 선택할 수 있는 표적항암제는 굉장히 제한적이었다. 

하지만 지난 5월 한국로슈 면역항암제인 티쎈트릭(성분 아테졸리주맙)과 표적항암제 아바스틴(성분 베사시주맙)의 병용요법이 간세포암 1차 치료에서 급여등재됐다. 

이에 따라 수술이 불가능하거나 전이성으로 진단된 간세포암 1차 환자들 중 급여 적용 가능한 환자를 대상으로 첫 치료부터 부담없이 면역항암제 병용요법 치료를 받을 수 있게 됐다.

히트뉴스는 한국로슈 메디컬 파트너십 클러스터(의학부) 이승훈 총괄을 만나 상세한 임상 연구 데이터 등 기존 치료제 대비 월등한 치료 효과를 보인 티쎈트릭 아바스틴 병용요법의 임상적 유용성 및 간세포암 환자의 치료제 개발 및 접근성 개선을 위한 한국 로슈의 노력에 대해 들어봤다.

 Chap. 1 간세포암 치료선택, 10년의 침묵을 깬 '티쎈트릭' 
#PD-L1 표적 #B7-1 상호작용 차단 #면역반응 향상 
#도전의 결과 #VEGF 표적항암제

보통 고형암은 항암 효과를 주로 고려해 치료제를 개발합니다. 그러나 간세포암은 항암 효과뿐만 아니라 간 기능 유지까지 고려해야 해 치료제 개발이 비교적 까다로웠습니다. 

또한 다른 암종과 비교해 간세포암은 바이오마커를 밝혀내 이를 바탕으로 치료하기가 어려웠고 이에 많은 분들이 연구하고 이어왔음에도 불구하고 효과적인 치료제 개발이 쉽지 않았습니다.

그래서 사실은 2007년 소라페닙이 허가된 이래 지속적으로 새로운 치료제 개발 노력이 이어졌으나, 통계적으로 유의미한 임상적 개선효과를 보여준 약제가 없었기 때문에 약 10여년의 시간은 공백처럼 보일 수 있지만 그 기간 동안 수많은 제약사들이 수많은 도전을 했습니다.

면역항암제의 등장이 간세포암에 대한 새로운 치료제가 될 것이라는 기대도 있었지만 유의미한 치료효과를 확인하는 데 실패했습니다. 그래서 로슈는 면역항암제의 역할과 기전에 대해 연구하며 어떻게 접근해야 할지 고민했습니다. 

티쎈트릭과 아바스틴을 병용으로 사용하는 것이 각 약물의 작용기전 상 시너지 효과가 있을 것이라는 가설 하에 임상 연구를 진행한 결과, 소라페닙 대비 생존기간 연장 등의 우월성을 입증하며 면역항암제 최초로 간세포암 1차 치료제로 허가 및 급여를 받았습니다.

간암은 아시아쪽 유병률이 높은 것으로 알려져 있지만, 전 세계적으로도 미충족 수요가 높은 암입니다. 무엇보다 다른 암종에 비해 치료옵션이 제한적인 상황이었기 때문에 항암제를 개발하는 제약사로서 간암 치료제 개발에 관심을 갖고 있었습니다.

다른 암들도 마찬가지지만 간암 환자에서 급여 소식은 좀 더 의미가 있는 것 같습니다. 간암 환자분들은 갑자기 간암으로 진단 받은 것이 아닌, 이미 지난 15-20년 이상 만성간염 및 간경변 등의 투병 기간을 거쳐오면서 간암을 진단받게 돼 여러가지 심리적, 경제적 문제로 힘든 상태입니다. 또한 비급여 상황에서 도움을 받을 수 있는 실손 보험 가입조차 어려워 고가의 치료제 접근이 상당히 제한됐습니다. 이런 상황들을 고려했을 때 급여 소식은 간암 환자들에게 기다리던 희소식이지 않을까 싶습니다.

아울러 면역항암제 병용요법은 전체생존기간, 무진행생존기간 등의 지표에서 기존 표적치료제보다 우월한 효과를 보였으므로 1차 치료제로서 우선적으로 고려될 것으로 생각됩니다. 티쎈트릭 아바스틴 병용요법은 주요 글로벌 가이드라인에서도 1차 치료제로 우선 권고되고 있고, 얼마 전 개정된 우리나라의 간세포암 진료 가이드라인에서도 최우선 요법으로 권고되고 있습니다.

 Chap. 2 '티쎈트릭' 기존 치료제 대비 우월한 효과 입증 
#OS #PFS #ORR #DoR #CR까지
#1, 2차 평가변수 #모두 우월함 보여

IMbrave150 임상 연구는 간세포암에서 수술이 불가능하거나 국소치료가 불가능한 간세포암 환자를 대상으로 1차 치료에서 소라페닙과 치료 효과를 비교한 연구입니다. 모든 효과 지표들은 일반적인 항암제와 동일한 전체생존기간(OS), 무진행생존기간(PFS)으로 설정됐습니다. 

결론적으로 모든 효능과 관련된 지표는 소라페닙 대비 우월한 효과를 나타냈습니다. 안전성 측면에서도 이상반응의 종류나 빈도가 기존에 알려진 개별 치료제의 안전성 프로파일과 유사했습니다. 또한 소라페닙 대비 삶의 질을 유지하는데 있어서도 개선된 효과를 확인했습니다. 

중요한 포인트는 객관적 반응률이 30% 가까이 나왔고, 종양이 완전히 사라진 완전관해(CR) 환자가 8%로 높게 나타났다는 점입니다. 간세포암 환자 10명 중 약 1명은 완치할 수 있는 기회가 생긴 것이죠. 조금 더 관찰이 필요하겠지만 이는 환자들에게는 매우 의미 있는 결과가 될 수 있다고 생각합니다. 

면역항암제의 특성상, 치료제에 반응하는 환자군에서는 반응 지속기간이 길기 때문에 이러한 점을 생각했을 때 향후 환자에게 완치의 희망을 보여줄 수 있다는 것이 가장 큰 의미인 것 같습니다.

치료제 안전성 프로파일 때문입니다. 삶의 질과 관련해, 티쎈트릭과 아바스틴의 이상반응은 소라페닙 대비 상대적으로 영향을 덜 주는 것으로 나타났습니다. 예를 들어 티쎈트릭 아바스틴 병용요법에서 가장 흔하게 나타난 이상반응은 고혈압인데, 고혈압의 경우 약물로 조절이 가능하며, 삶의 질에 주는 영향이 상대적으로 적습니다.

병용법이라도 부작용이 더 높지 않다는 것은 이미 임상시험을 통해 입증이 됐습니다. 티쎈트릭 아바스틴 병용요법에서 확인된 Grade 3,4 이상반응도 소라페닙군과 비교했을 때 거의 동등한 것으로 보고가 됐고 전체적인 이상반응의 비율에 있어서도 양호한 안전성 프로파일과 우수한 내약성을 보여줬습니다.

IMbrave150 업데이트 임상 시험에서 환자들이 실제로 치료받는 기간(median duration of treatment)을 살펴봤을때, 소라페닙군은 2.8개월로 나타난 반면 티쎈트릭과 아바스틴은 각각 8.4개월, 7.0개월로 2배 이상 차이를 보여 더 오래 치료 받을 수 있는 것을 확인했습니다. 이는 효능뿐만 아니라 안전성까지 확인할 수 있는 지표입니다. 결국 치료효과가 없어 치료를 중단하는 경우가 많기 때문입니다.

◇ IMbrave150 연구 

IMbrave150은 이전에 전신 치료 경험이 없는 절제 불가능한 간세포암 환자 501명을 대상으로 소라페닙 대비 티쎈트릭 아바스틴 병용요법의 임상적 유효성과 안전성을 확인한 다기관∙오픈라벨∙무작위 배정(2:1) 3상 임상시험이다. IMbrave150 연구에 등록된 한국 환자는 47명으로, 임상연구에 참여한 17개국 가운데 등록 환자가 4번째로 많았고, 국내에서만 6개의 센터가 임상에 참여했다. 

8.6개월(중앙값) 추적 관찰 결과, 티쎈트릭 아바스틴 병용요법은 대조군 대비 사망 위험을 42% 감소시켰다. 전체생존기간이 데이터 확정 시점에서(data cut-off) 중앙값에 도달하지 않았다. 대조군의 전체생존기간(중앙값)은 13.2개월이었다. 또한, 티쎈트릭 아바스틴 병용요법 투여군의 객관적 반응률(RECIST 1.1)은 27.3%로, 대조군의 11.9% 대비 두 배 이상의 개선이 확인됐다.

◇ IMbrave150 업데이트 연구 

티쎈트릭 아바스틴 병용요법의 핵심 임상연구인 IMbrave150 결과 발표 이후 12개월의 추가 추적 관찰을 통해 업데이트 연구결과가 발표됐다. 연구 결과, 이전의 IMbrave150 임상연구 결과와 일관된 전체 생존기간 연장 및 무진행 생존기간 개선 효과를 확인했다. 해당 연구 결과는 2021년 12월 미국임상종양학회(ASCO) 2021에서 처음 공개됐으며, 2022년 4월 유럽간학회 공식학술지이자 저명한 국제 학술지인 유럽간학회지(Journal of Hapatology)에 게재됐다.

15.6개월(중앙값) 동안 추적 관찰한 IMbrave150 업데이트 연구에서 나타난 티쎈트릭 아바스틴 병용 투여군의 전체생존기간(중앙값)은 19.2개월로 확인됐다. 대조군의 전체생존기간(중앙값)은 13.4개월이었다. 티쎈트릭 아바스틴 병용요법의 무진행생존기간(중앙값)은 6.9개월로 대조군의 4.3개월 대비 2.6개월 연장됐다. 티쎈트릭 아바스틴 병용 투여군의 객관적 반응률(RECIST 1.1)은 30%로, 대조군의 11% 대비 약 세 배의 개선이 확인됐다. 특히, 티쎈트릭 아바스틴 병용 투여 환자 중 8%에서 완전 관해가 확인됐다. 대조군에서는 1명(1% 미만)의 환자만이 완전 관해를 보였다.

 

◇ IMbrave150 업데이트 연구 - 치료 지속기간

티쎈트릭 아바스틴 병용요법의 안전성은 연구기간 중 적어도 1회 이상 치료를 받은 환자 485명을 대상으로 평가됐다. 치료 지속기간(duration of treatment)의 중앙값은 티쎈트릭 8.4개월(3.5-18.3), 아바스틴 7.0개월(3.4-15.9), 소라페닙 2.8개월(1.4-6.9)이었다. 

 Chap. 3 RWE로 효과·안전성 보여준 '티쎈트릭'... 한국인 데이터까지 
#유사한 결과 #완전 관해 도달 #리스크 관리가능
#우선적 권고 #이제 시작 #전신 치료

요즘은 리얼월드 분석연구를 중요하게 생각하는 경향이 있는데, 그런 측면에서 로슈도 티쎈트릭 아바스틴 병용요법 허가 이후 실제 병용요법을 사용한 환자들의 데이터를 중요하게 보고 있습니다.

이번에 발표된 리얼월드 분석연구는 실제로 티쎈트릭 아바스틴 병용요법을 처방한 여러 센터의 종양내과 선생님들께서 주도해주셨습니다. 약 9개월간의 추적 관찰 결과, 전체생존기간은 아직 중앙값에 도달하지 않았으며, 무진행생존기간과 객관적 반응률은 IMbrave150 임상연구와 거의 유사한 결과를 보였습니다.

소라페닙이 10년동안 간세포암 1차 표준 치료제였고 많은 연구들이 소라페닙을 비교군으로 설정해 연구가 이뤄졌는데, 흥미로운 점은 최근 발표된 연구 결과에서 확인된 소라페닙군의 치료 효과 데이터가 과거 발표된 소라페닙의 3상 임상연구 데이터보다 더 좋은 결과를 보인다는 것입니다. 

즉, 같은 치료제이지만 실제로 간세포암 치료 임상 경험이 쌓이고 얼마나 최적화된 환경에서 치료할 수 있는지 등이 지속적으로 연구되면서 소라페닙의 연구 결과가 나아졌다는 것입니다. 이런 측면에서 티쎈트릭 아바스틴 병용요법 역시 임상현장의 경험이 쌓이면 조금 더 좋은 결과를 만들 것으로 기대합니다.

또한, 과거에는 치료제의 항암 효과가 제한적이기 때문에 간 기능이 약화된 상태에서 전신 치료를 받으시는 경우가 많았습니다. 이제는 환자의 생존기간을 의미있게 연장시킬 수 있는 치료제가 등장했기 때문에 조금 더 적극적으로 전신 치료를 고려하시지 않을까 합니다.

리얼월드 분석연구 데이터가 결국 이에 대한 근거입니다. 리얼월드 연구 결과, 3상 임상연구에서 확인된 와 유사한 효과가 관찰됐습니다. 안전성 측면에서도 아바스틴이 출혈 위험에 대한 우려가 있었으나 실제로 임상 연구에 참여하시고, 리얼월드 분석연구를 해보시니 실제 임상에서 충분히 관리할 수 있겠구나 하는 임상적 자신감을 가지게 되셨다는 분들도 많습니다. 연구데이터만 보셨을 때보다, 실제로 직접 처방해보니 우려했던 리스크가 충분히 관리 가능하다는 피드백을 주신 것입니다.

많은 분들이 간암을 갑작스레 진단받은 뒤, 수술, 국소 치료 등을 받으며 힘든 투병생활을 이어가고 계실 것 같습니다. 특히 전신 항암 치료를 받는 분들이라면 대부분 치료 과정이 쉽지 않은데, 간암은 유독 더 힘드신 것으로 알고 있습니다. 그렇지만 면역항암제 병용요법이라는 효과적인 신약이 나왔고 급여까지 적용됐으니, 조금 더 희망을 가지시길 바랍니다. 

소라페닙 이후 다양한 신약 임상연구에 한국 환자분들도 많이 참여해 함께하고 기여해주셨습니다. 신약은 연구자와 환자, 환자 가족분들의 노력의 결실이라는 점에서 국내 환자분들에게는 더 뜻 깊은 것 같습니다. 부디 희망을 가지고 적극적인 치료를 받아 치료 혜택을 충분히 누리셨으면 좋겠습니다.
 

로슈는 10년 내에 환자들에게 3~5배 많은 치료혜택을 전하겠다는 비전 아래 총 매출의 약 21%를 R&D에 투자해오고 있습니다. 상위 10대 글로벌 제약사 중 가장 많은 비용을 R&D에 투자하고 있기도 합니다. 

특히, 항암제 분야에서는 마켓 리더로서 혁신 신약을 개발해왔고 앞으로도 이러한 위치를 이어나가고자 합니다. 항암제뿐만 아니라 새로운 치료 영역인 신경계, 안과, 여러 감염 질환에서도 R&D 투자를 늘려가고 있습니다. 이미 몇몇 치료제는 국내에 도입된 상황입니다. 뿐만 아니라 희귀난치성 질환 등 효과적인 치료제가 부족했던 분야에서 신약 개발 및 신속한 국내 도입을 위해 최선을 다하겠습니다.

티쎈트릭은 식품의약품안전처로부터 2017년 1월 허가받아 간암을 비롯해 요로상피암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 삼중음성 유방암 등에 적응증을 가지고 있다.

간암 적응증에서는 2020년 7월 31일 허가받았으며 티쎈트릭과 아바스틴 병용요법은 '수술 또는 국소치료가 불가능한 진행성 간세포성암 환자로 다음을 모두 만족하는 경우(① stage III 이상, ② Child-Pugh class A, ③ECOG 수행능력 평가(PS: Performance status) 0-1)에 사용 가능하다. 

티쎈트릭의 경우 사용범위 확대 상한금액 조정기준, 보험재정 영향 등을 고려해 현재 상한금액 227만1109원이다. 

덧붙여 티쎈트릭은 약제 초기치료의 일정 비율, 예상 청구액 총액(cap) 초과분의 일정 비율을 제약사가 건강보험공단에 환급하는 계약 실시했다. 

아바스틴주의 현행 상한금액은 100mg에서는 21만 8782원이며 400mg에서는 71만2098원이다.