당뇨병 치료 패러다임의 변화로 혈당 강하 효과와 동반질환 관리의 중요성이 대두되면서 GLP-1 유사체 트루리시티(성분 둘라글루타이드)에 대한 주목도가 높아지고 있다.  

미국당뇨병학회는 진료지침을 통해 주사 치료가 필요한 제2형 당뇨병 환자에게 인슐린보다 GLP-1 유사체를 우선 권고했으며 올해 초 메트포르민 사용 여부와 관계없이 심혈관질환, 심부전, 만성신질환이 있는 경우 트루리시티를 포함해 심혈관계 연구 결과를 가지고 있는 GLP-1 유사체 혹은 SGLT-2 억제제를 권고하면서 GLP-1 유사체를 전면 배치했다.

트루리시티는 주1회 투여만으로도 단독요법부터 인슐린 병용요법까지 지속적이고 우수한 당화혈색소 강하효과 및 안전성을 확인한 GLP-1 유사체이다. 심혈관계 질환을 동반했거나 동반 위험이 높은 당뇨병 환자를 대상으로 MACE의 최초 발생까지 기간의 위험을 12% 감소시켰다.

또한 신장질환 환자에서 확인한 임상적 결과를 바탕으로 동반질환을 가진 당뇨병 환자의 주사제 부문 국내 판매 1위 치료 옵션으로 자리매김했다. 특히 국내에서는 출시 이후 6년 동안 확인된 혈당강하효과와 장기 안전성을 바탕으로 주사제에 대한 인식 개선에 앞장서고 있다.

이에 히트뉴스는 GLP-1 유사체 시장을 리드하고 있는 트루리시티의 의학부 담당 한국릴리 한정희 전무를 만나 당뇨병 치료 패러다임의 중심에 있는 트루리시티의 임상적 효과와 안전성, 그리고 출시 이후 6년 동안 트루리시티가 국내 임상 현장에 가져온 변화와 그 의미에 대한 이야기를 들어봤다.

 Chap. 1 '트루리시티' 중심의 당뇨병 치료 패러다임 변화 
#GLP-1 유사체 #진료지침 #업데이트 #1차 치료제
#심혈관질환 #신장질환 #주사제

기존 당뇨병 치료제에서 심혈관질환을 유발할 가능성을 FDA가 발견한 후 모든 당뇨병 신약은 심혈관질환 안전성을 입증하는 CVOT를 진행할 것을 권고받았습니다.

CVOT 진행에 따라 DPP-4 억제제는 심혈관질환이 진행되거나 나빠지지 않는다는 결과가 나왔고 트루리시티를 포함한 일부 GLP-1 유사체는 오히려 심혈관질환을 예방을 한다는 결과를 확인했습니다.

이때부터 획기적으로 당뇨병 진료지침이 바뀌었습니다. 미국당뇨병학회는 우선 1차 치료제로 메트포르민을 복용한 후 심혈관질환 동반 가능성이 있으면 2차 약제로 심혈관이익이 확인된 GLP-1 유사체나 SGLT-2 억제제를 포함한 치료제 추가를 권고했으나 올해 초 심혈관이익이 확인된 GLP-1 유사체나 SGLT-2 억제제를 1차 약제로 권고했습니다.

다만 모든 GLP-1 유사체가 CVOT를 통해서 심혈관질환에 대한 결과를 보여준 것이 아니기 때문에 트루리시티를 포함한 심혈관이익이 확인된 GLP-1 유사체만 사용할 수 있습니다.

국내 당뇨병 진료지침도 심혈관질환의 진행 정도가 빠른 경우, 만성신장질환을 동반한 환자들에게 SGLT-2 억제제를 사용하지 못할 경우 메트포르민과 GLP-1 유사체와의 병용을 대안으로 권고하는 등 GLP-1 유사체의 위상이 높아지고 있습니다.

GLP-1 유사체는 우리 몸 속의 GLP-1 호르몬과 관련된 치료제입니다. 췌장에서 만들어지는 GLP-1은 몸에서 나오면 2분 내에 DPP-4라는 효소에 의해서 분해됩니다. 따라서 GLP-1의 작용 시간을 늘려 인슐린 분비를 증가시킴으로써 당뇨병 환자의 혈당 수치를 낮출 수 있다는 것을 확인했습니다.

이에 착안해 DPP-4에 의해서 분해되지 않은 GLP-1을 만들어서 그것을 주사하면 어떨까 하는 아이디어가 있었습니다. 이러한 기전으로 여러 GLP-1 유사체가 개발됐지만 시장에서 성공하지는 못했습니다.

그러나 트루리시티는 밖에서 투여하는 주사제기 때문에 약리학적 작용(pharmacologic dose)을 할 수 있는 만큼 투여량을 조절할 수 있고 사람형 GLP-1 유사체로, 최초로 일주일에 한 번 주사하는 획기적인 투여간격을 강점으로 출시 직후 시장에서도 굉장히 각광을 받았습니다.

트루리시티가 GLP-1 유사체의 시작은 아니지만 또 다른 차원의 패러다임 전환을 이뤘다고 볼 수 있습니다.

트루리시티가 성공할 수 있었던 이유는 탁월한 환자 친화적인 기기(patient-friendly device)에 있다고 봅니다. 일회용 펜이라는 것과 주 1회 주사제라는 것이 굉장히 장점이죠. 또 트루리시티는 한 번 쓰고 버릴 수 있어 간편합니다. 

만약 한 번 쓰고 냉장고에 보관했다가, 또 일주일 꺼내서 쓰면 순응도가 떨어졌을 것입니다. 이런 장점들 때문에 트루리시티를 투여하는 환자들은 복약 순응도가 높습니다. 

그리고 트루리시티 이름이 'Truly Simplicity'를 줄인 것입니다. 그만큼 정말로 간편하게 환자분들이 사용할 수 있도록 만들었습니다. 환자를 위한 릴리의 노력 덕분에 결국에는 주사제를 둘러싼 장벽을 줄일 수 있다고 생각합니다.

 Chap. 2 혈당 강하 효과와 안전성 입증한 '트루리시티' 
#혈당조절 #임상 데이터 #직접비교 #head-to-head
#REWIND #낮은 중단률 #5800명 #9년

트루리시티는 임상시험 설계가 굉장히 잘 돼있습니다. 당뇨병 치료의 가장 기본적인 약제인 트루리시티 단독요법을 메트포르민과 직접비교(head-to-head)한 연구부터 현재 당뇨병 경구제 중 가장 활발하게 사용하고 되고 있는 DPP-4 억제제와 비교한 트루리시티 2제 병용요법, 인슐린 글라진과 비교한 트루리시티 3제 병용요법, 그리고 기저 인슐린 혹은 속효성 인슐린과의 병용요법까지 당뇨병 치료 전 단계를 포괄하는 모든 임상시험에서 위약군 대비 통계적으로 유의미한 혈당 강하 효과의 우월성을 확인했습니다.

임상시험 중 REWIND 연구 이야기를 드리고 싶습니다. REWIND 연구는 트루리시티의 심혈관계 질환에 대한 결과 평가를 목적으로 했지만 여러 의료진분들이 1차 평가 변수를 만족시키기 어려울 수 있다는 것을 우려하셨습니다. 하지만 트루리시티는 긍정적인 결과를 확인했고 2019년 ADA 학술대회에서 처음 발표됐습니다.

바로 이 연구에 기반해 글로벌 당뇨병 진료지침과 국내 당뇨병 진료지침에서 심혈관질환을 가지고 있거나 위험 인자가 많은 환자를 대상으로 트루리시티를 포함한 GLP-1 유사체를 권고하게 된 것입니다.

이런 의미에서 트루리시티의 임상을 보면 10개의 AWARD 임상을 통해 당뇨병 전 단계에서의 혈당 강하 효과를 확인했지만 최종점은 REWIND 연구가 아닌가 생각합니다.

우선 환자분들에게 '트루리시티의 부작용이 적은 편이다'라고 얘기하고 싶습니다. 그 근거는 출시 이후 6년 동안 부작용과 관련된 중대 이슈가 없었다는 것입니다. 

국내에 GLP-1 유사체들이 많이 나오고 있는데, 처음에는 장기적인 안전성에 의문을 품을 수밖에 없습니다. 트루리시티는 국내에서는 6년이지만, 미국에서는 7~8년 가까이 사용되고 있습니다. 

만약 부작용과 관련된 이슈가 있었다면 FDA의 경고 수준이 올라갔을 것입니다. 일례로 통계적으로 특정 암 발생을 높이는 등의 부작용이 있다면 블랙박스 라벨 등으로 권고하게 마련이지만 트루리시티는 GLP-1 유사체라면 가지고 있는 공통적인 블랙박스 경고 문구인 C-세포 종양(c-cell tumor)발생 관련과 갑상선수질암(medullary thyroid carcinoma)의 과거력이 있거나 가족력이 있는 경우 사용을 금지하는 것 외에는 블랙박스 경고 문구가 없습니다.

트루리시티가 안전하다는 느끼는 또 다른 이유는 REWIND에 있다. REWIND는 거의 평균 5800명을 추적했고, 9년 이상 추적한 케이스도 있습니다. 어떤 CVOT보다 추적 기간이 길었습니다. 이렇게 긴 기간을 보았는 데도 큰 이슈가 없었기 때문에 트루리시티는 안전하다고 자부합니다.

 Chap. 3 '트루리시티'가 만든 국내 임상현장의 새로운 경험 
#출시 6년 #RWD #임상현장 #3000례
#500억 원 #만족도 #60% 이상의 지속력

한국에서는 신약이 출시되면 PMS 데이터를 내는 게 필수입니다. 이를 위해 트루리시티는 3022명의 케이스를 수집해 제출했습니다. 여기서 안전성 결과 외에도 트루리시티가 어떻게 환자에게 처방되는지 알고 싶었습니다.

우선 처방이 이뤄진 당화혈색소(HbA1c) 평균은 8.8%였습니다. 기존에 다른 회사에서 진행한 연구에서 기저인슐린을 시작하는 HbA1c의 평균이 9.1%였던 것을 감안하면 적은 수치이기는 하지만 트루리시티가 주사제에 대한 장벽을 낮췄다고 볼 수 있을 것 같습니다. 

유병기간을 보았을 때는 11.2년 시점에 트루리시티를 시작했습니다. 장기적으로 당뇨병을 앓는 경우에게서 트루리시티를 쓴다는 것을 시사하는 것이죠. 이는 국내에서 진행된 다른 RWE를 보았을 때도 동일했습니다.

이외 또 다른 의미가 있다면 이 연구는 3000명이 넘는 환자의 케이스를 6년 간 수집해 분석했다는 측면에서 의미가 있습니다. 아마 한국 최초의 데이터가 아닐까 싶은데, 지금도 여러 가지 하위분석을 계획하고 있습니다. 최종적으로 데이터를 놓고 보니 대부분 비슷하게 나와서 잘 수집됐다고 생각하고 있습니다.

한 가지 아쉬운 점은 당뇨병 진료지침에서 HbA1c 혈당조절목표를 6.5%로 권장하고 있음에도 불구하고 8.8%가 돼야만 주사제를 시작한다는 것입니다. 의사들과 환자들을 대상으로 주사제에 대한 장애물을 줄여서 조금 더 빨리 주사제를 시작할 수 있도록 노력이 필요한 시점이라고 느낍니다.

우선 트루리시티 매출이 출시 이후 꾸준히 늘어나 지난해 500억을 돌파했습니다. 이는 더 많은 의료진이 트루리시티를 선택한다는 것이고 경험하지 못했던 의료진도 한 번 쓰고 나면 트루리시티에 만족한다는 것입니다. 

환자들이 기쁠 때는 자신의 병이 나아질 때입니다. 의료진 역시 환자들에게 이런 이야기를 들었을 때 가장 기쁠 것이라 생각합니다. 트루리시티의 매출이 증가하고 있다는 것은 의료진이 트루리시티를 계속 쓰고 있고 환자들에게 긍정적인 피드백을 받고 있는 것 아닐까요.

트루리시티의 RWE를 보면 장기간 데이터가 좋습니다. 환자들도 혈당 조절에 대한 만족도가 높고, 6개월 시점에서 60% 이상의 환자들이 트루리시티를 지속적으로 투여하고 있습니다. 이러한 결과는 트루리시티가 하나의 표준치료로 자리매김했다는 것을 뜻합니다.

물론 그 원인에 편의성도 있겠지만, 축적된 처방 경험과 국내외 당뇨병 진료지침의 권고가 가장 유효했을 것입니다. 그리고 이러한 당뇨병 진료지침에 영향을 미친 것이 바로 릴리의 임상시험입니다. 임상시험에서 확인한 긍정적인 결과가 국내외 당뇨병 진료지침에서 상향권고되는 것을 가능하게 했고 그 진료지침이 GLP-1 유사체를 권고하기 때문에 의사들의 처방이 늘어났으며 환자들이 만족하니까 처방이 확대되는 경향이 점점 뚜렷해지는 것 같습니다.

환자분들이 항상 의료진과 씨름을 하는 이유가 있습니다. 혈당 조절이 안되면, '선생님 한 번만 더 해볼게요' 하면서 새로운 치료를 미루게 됩니다. 적절하게 약의 용량을 올리거나 주사 치료를 시작해야 하는데 이 시기를 놓치는 경우가 많습니다.

그리고 혈당조절을 위해서는 생활습관 개선이 핵심입니다. 모든 당뇨병 치료제는 운동요법과 식이요법에 병용이라는 적응증이 있습니다. 운동과 식이요법은 끊임없이 해야 합니다.

또 하나는 환자들은 주사제에 대한 두려움이 있습니다. 주사제를 시작하자고 하면 '난 다 끝났구나'라고 생각하는데 주사제를 맞다가 혈당이 좋아지면 경구제로 바꿀 수도 있습니다. 변화를 무서워하지 말고 지금 진료를 받는 의료진과 신뢰를 바탕으로 의사의 지시에 따라서 치료를 받는 것이 중요합니다. 

마지막으로, 본인의 목표 혈당을 알고 있어야 합니다. 국내 당뇨병 진료지침은 목표혈당을 6.5%로 제시하고 있는데 이조차 모르는 환자도 많습니다. 

사실 모든 사람의 목표혈당이 6.5% 이하는 아닙니다. 예를 들어서 저혈당에 자주 빠지거나 이미 나이가 많은 이런 분들은 목표혈당을 6.5%로 잡기에는 너무 낮은 수치입니다. 이런 경우는 7.0% 혹은 7.5% 등 의사마다 설정하는 목표치가 있기 때문에 일단 담당 의사를 믿고 치료를 받아야 합니다.

회사 차원에서는 당뇨병 치료를 위해 환자 편의성을 높일 수 있는 방법에 대해서 무궁무진한 아이디어가 있고 많은 노력을 기울일 예정이라고 말씀드리고 싶습니다.

트루리시티(성분 둘라글루타이드)는 주1회 투약하는 GLP-1(Glucagon-like peptide 1, 글루카곤 유사 펩타이드-1) 유사체 계열의 제 2형 당뇨병 치료제로, 2015년 성인 제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절 개선을 위해 식이요법과 운동요법의 보조제로 허가를 받았다. 

권장되는 시작 용량은 주 1회 0.75mg이며 부가적인 혈당조절을 위해 주 1회 1.5mg까지 증량될 수 있다. 식사와 관계없이 하루 중 언제라도 투여할 수 있으며 복부, 대퇴부 또는 상완부에 피하주사한다.

2016년, 메트포르민과 설포닐우레아 병용요법으로 충분한 혈당 조절이 어려운 환자 중 체질량지수(BMI:Body mass index) ≥25kg/㎡ 또는 인슐린 요법을 할 수 없는 환자에서의 병용요법으로 건강보험급여를 인정받았으며 이듬해 인슐린(단독 또는 메트포르민 병용) 투여 후에도 당화혈색소가 7% 이상인 제2형 당뇨병 환자에서 기저 인슐린과의 병용투여까지 건강보험급여 범위를 확대했다.