폐암은 전 세계적으로 전체 암종 중 사망률이 가장 높은 질환으로 2020년 기준 약 180만 명이 폐암으로 사망했다. 암으로 인한 모든 사망의 약 1/5을 차지하는 수치(18%)이며 국내에서도 2020년 1만 8673명이 폐암으로 사망했다. 발생 수 또한 국내에서 2위를 차지하고 있으며 2019년 국내 폐암 유병자수는 10만 3108명에 달한다.

폐암은 암세포의 크기와 형태에 따라 나뉘어지며 80~85%의 비소세포폐암(NSCLC)과 소세포폐암(SCLC) 등으로 구분된다. 이외에도 폐암을 유발하는 다양한 유전자 변이가 규명되고 있고 그에 따른 치료제 또한 개발되고 있다. 소세포폐암에서 PIK3CA mplification, FGFR1 변이가, 선암에서는 KRAS, EGFR, ALK 변이가 가장 흔하게 나타난다. 

우리나라를 포함한 아시아에서는 비소세포폐암 환자 중 30~40%에서 EGFR 변이가 발견된다. EGFR 변이 유전자를 표적하는 항암제는 1세대 이레사(성분 게피티닙) 이후 현재까지 꾸준히 개발돼 오고 있으며 현재는 1차 치료로까지 사용이 가능한 3세대 EGFR-TKI 표적항암제가 등장했다.

히트뉴스는 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자의 1차 치료부터 2차 치료 이후 수술후 보조요법까지 국내 허가받은 3세대 EGFR-TKI 표적항암제 타그리소(성분 오시머티닙)를 확인하기 위해 한국아스트라제네카 의학부 임재윤 이사를 만나 EGFR 변이 양성 비소세포폐암에서 폭넓은 적응증을 확보한 타그리소의 임상적 유용성과 최근 임상 시험 데이터를 조명했다.

 Chap.1 '아스트라제네카'가 품은 3세대 EGFR-TKI '타그리소' 
#아스트라제네카 #EGFR #이레사 
#표적항암제 #적응증 #내약성 #안전성

암종 중에서 워낙 폐암이 차지하는 비중이 굉장히 큽니다. 글로벌 통계를 보면 전 세계적으로 발생 빈도가 가장 높은 암이 유방암 다음으로 폐암으로 알려져 있는데 사망률 자체는 폐암이 압도적으로 제일 높습니다. 이를 통해 폐암은 진단이 되더라도 치료가 쉽지 않다는 것을 알 수 있고, 그런 면에서 폐암은 치료에 있어 미충족 수요(unmet needs)가 있는 상황입니다. 특히 우리나라는 암 사망률 1위가 폐암이다보니 폐암은 굉장히 중요한 암종 중 하나죠.
 
아스트라제네카에는 이레사라는 약제가 있었고, 굉장히 효과적이고 좋은 약이기는 하지만 모든 항암제가 그렇듯 내성 발생 가능성이 있고 모든 것을 만족시킬 수는 없었습니다. 이후에 이레사를 개량하는 형식으로 좀 더 강력하고, 부작용도 적고, 뇌 전이에도 효과가 있도록 개선한 약제인 타그리소가 나왔습니다. 지금보다 좀 더 나은 약을 개발하기 위해 계속 해서 연구하고 있습니다.

보통 항암제가 개발될 때 치료 후반에 있는 환자들에서 먼저 치료 효과를 증명한 다음 2차, 1차 치료 수술 전으로 오는데, 타그리소도 그런 단계를 밟고 있다고 생각합니다.
 
폐암 치료에서는 결국 조금 더 빨리 좋은 약을 투약하는 것이 궁극적인 목적이 되고, 환자의 생존을 연장하는 것이 최종 목표(final goal)가 됩니다. 그런 면에서 타그리소를 조금 더 앞 세팅에서 수술 후에 사용해 아예 완치를 목적으로 치료할 수 있는 환자가 늘어나게 된다면 사실 환자들이 얻는 이점(benefit)은 숫자로 가늠하기 힘듭니다.
 
일단 암이 전이되면 치료 목표는 생명 연장이 됩니다. 그러기 위해서 한 차례의 항암제 선택이 매우 중요합니다. 그런데 수술 후 조기 폐암에서 타그리소가 사용된다는 의미는 타그리소를 사용하면 완치를 기대해볼 수 있거나 환자들에게 생명의 연장과 같은 효과가 나올수 있다는 것이죠.

3세대 EGFR-TKI인 타그리소는 물론 효과 자체도 있지만 또 하나의 중요한 부분 중 하나는 안전성(safety)면에서 굉장히 안정돼 있습니다. 타그리소의 안전성은 임상시험을 통해서도 증명됐습니다. 예를 들어 타그리소의 수술 후 보조요법 임상시험의 경우 대조약인 위약군과 비교를 했음에도 안전성 이슈가 거의 없었습니다.
 
또한 타그리소는 수술 후 보조요법 시 3년을 복용하도록 돼 있는데 추후 재발을 방지하기 위한 약이다 보니 약제의 내약성이 떨어지면 환자가 쉽게 약을 그만 둘 수 있습니다. 보통 수술을 받고 나면 '이제 다 나았다'라고 생각하기 때문입니다. 

하지만 타그리소의 경우 다른 EGFR-TKI 대비 견딜 수 있는(tolerable) 약이다 보니 '몸에 병이 없다'고 생각하는 환자들이 3년동안 복용하는 데에도 크게 무리가 없다는 것이 일반적인 생각입니다. 사실 연구자 분들과 이야기를 해 봐도 '타그리소니까 수술 후 3년 요법이 가능하다'는 얘기를 듣곤 합니다. 그래서 타그리소는 내약성 면에서 잘 증명이 돼 있다고 말씀드릴 수가 있겠습니다.

 Chap.2 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료에서 유일하게 3년 생존 입증 
#T790M #내성 #지속기간 #뇌전이 
#메커니즘 #FLAURA #38.6 #생존기간 

보통 EGFR-TKI는 EGFR 돌연변이를 표적해 딱 붙는 역할을 해서 시그널을 차단을 하는 효과를 갖고 있습니다. 2세대 EGFR-TKI는 1세대 대비 이 붙는 힘이 좀 더 커서 결국에는 강력한 효과를 낼 수 있는 메커니즘을 가지고 있습니다.
 
항암제를 사용하면 저항성, 내성이 생기는데 3세대 EGFR-TKI인 타그리소는 기전 상 EGFR-TKI를 사용하면서 제일 흔하게 발생하는 내성인 T790M 돌연변이까지 애초에 차단하는 역할을 가지고 있습니다. 그러다 보니 1차 치료를 했을 때 기존 표준 치료 대비 질병을 억제하는 능력 자체가 기간으로 따지면 약 2배 정도 연장을 보여줍니다. 

이전 치료제의 효과가 있는 기간이 예를 들어 8개월이라고 한다면, 타그리소는 그 2배 이상을 보여주는 즉 약의 효과가 지속되는 기간이 훨씬 길어지는 것입니다. 타그리소는 약제 저항성을 이미 극복하는 기전을 탑재하고 있기 때문에 효과가 더 오래도록 지속이 된다고 할 수 있습니다.

그렇습니다. 기존의 약제들로 환자의 생존을 봤을 때 가장 길어도 2년 안팎을 예상하고 있었습니다.

그런데 그 환자들이 1차로 타그리소를 복용 하면서 평균 생존 기간이 약 1년 정도 더 늘어난 것입니다. 결국에는 새로운 약이 도입됨으로써 궁극적인 목적인 폐암 환자의 생존을 더 연장시키는 효과를 달성했다고 판단할 수 있습니다.

폐암 자체가 뇌전이가 굉장히 많이 발생하는 암 중 하나입니다. 폐에서 산소를 받아서 피를 전신으로 뿜을 때 뇌로도 올라가기 때문에, 어떻게 보면 뇌가 폐와 굉장히 가까운 기관이라고 할 수 있죠. 그래서 전이성 폐암으로 진단될 당시 약 20%의 환자는 이미 뇌전이를 동반하고 있습니다.

치료 과정 중에도 환자의 질병이 진행하다 보면 여기저기 전이가 발생하는데 전 치료 과정 중 약 40~50%에서 뇌전이를 겪을 만큼 EGFR 돌연변이 양성 폐암의 경우는 뇌전이가 굉장히 흔하게 나타납니다. 따라서 뇌전이 폐암에서 타그리소가 갖는 강점이 굉장히 중요한 포인트가 될 수 있습니다.

사실 뇌전이가 발견되면 기존 항암제들은 잘 듣지 않는다는 개념이 있습니다. 항암제를 쓰면 약이 혈액을 타고 돌면서 혈액이 분포되는 곳에 효과를 미치는 것인데, 뇌에는 혈관이 통과하는데 장벽(뇌혈관장벽)이 있다 보니 웬만한 항암제 자체가 뇌로 들어가지 못합니다. 그래서 효과를 아예 나타내지 못하고 기존 EGFR-TKI도 뇌전이를 감소시킨다는 효과를 명확하게 증명해내지는 못했습니다.
 
그런데 타그리소의 경우는 환자에게 임상을 하기 전 원숭이 등 동물 실험을 했을 때 혈액을 타고 뇌로도 타그리소가 분포되는 것이 확인됐고, 실제로 중추신경계 전이가 있는 환자 약 2500여 명이 임상시험에 참여해 타그리소의 뇌전이 폐암 효과를 보여줬습니다. 사실 뇌전이 폐암 효과를 임상시험 내에서 확인한 것은 타그리소가 처음이라고 할 수 있죠. 

물론 타그리소라는 약제가 방사선 치료를 대체하기는 어렵습니다. 다만, 방사선 치료를 받기 힘든 분들이나 방사선 치료를 받기에는 작은 종양이 뇌에 흩어져 있거나 뇌막 전이가 된 경우에는 사실 타그리소가 효과가 있다는 것도 임상시험에서 증명이 돼서 전문의들도 높게 평가를 하십니다. 현재 보험이 안 되는 상황에서도 '이 환자는 진짜 써야겠다' 하는 경우가 주로 뇌전이가 있으신 분들이 더 많은 빈도를 보이고 있습니다.

 Chap.3 2차 치료에서 3상 임상 데이터 넘어 RWD 축적 중 
#한국인 #RWD #RWE #글로벌임상 #AURA

AURA, AURA2 임상에 높은 비율로 한국 환자가 참여했습니다. AURA, AURA2 임상을 합해 약 130여명의 한국 환자가 참여했는데 일반적으로 글로벌 임상시험에 한국 환자가 그 정도 참여를 한 것은 굉장히 높은 비율로 한국 환자가 포함됐다고 볼 수 있습니다. 더불어 ASTRIS라고 타그리소가 허가 이후 보험이 될 즈음 좀 더 동일한 세팅에서 많은 환자를 대상으로 한 연구(RWD)에는 한국 환자 약 400여 명이 참여했습니다.
 
임상과 같은 세팅에서는 대부분 다 유사한 효과를 보는 것으로 확인됐습니다. 아시아인과 비아시아인에서 효과를 비교했을 때 인종적인 차이는 없다는 것이 일반적인 개념입니다. 인종의 차이가 아니라 각 국가의 세팅이나 부작용 관리, 약 중단 또는 용량 조절 등에 대한 주치의의 판단 등 기타 상황에 의해서 발생하는 차이에 대해서는 장기간으로 봤을 때 차이는 있을 수 있겠지만, 약제를 쓰고 진행하기까지의 기간만 두고 봤을 때는 거의 유사하게 나타났습니다.

보통 RWD 데이터가 나오면 기존의 임상시험 데이터와 크게 다르진 않습니다. 다만 어떤 환자군이 포함이 되느냐에 따라서, 또 실제 리얼 월드 세팅에서 임상시험과 다른 세팅이 있을 수 있다 보니 일부에서 차이가 나는 경우가 있을 수는 있습니다.
 
그래도 RWD는 당연히 임상 현장에서 있을 수 있는 데이터라서 굉장히 참고할 만합니다. 다만 임상시험은 임상약만 쓰는 것이 아니라 대조군과 비교를 하는 것이 중요한 포인트이기 때문에 이것을 주의 깊게 봐야 하는데 RWD는 모든 조건을 통제하면서 두 군을 비교하는 건 쉽지 않다 보니 비교 데이터를 만들기는 굉장히 어렵다는 차이점이 있습니다.

 Chap.4 EGFR-TKI 최초 수술 후 보조요법 획득 
#보조요법 #1~3기 #ADAURA 
#NCCN #맹검해제 #표준치료 

타그리소가 워낙 내약성이 좋고 오래 복용할 수 있고, 또 폐암 재발이 보통 수술 후 3년 이내 제일 많이 발생하다 보니 '3년을 복용해보자' 해서 ADAURA라는 임상이 디자인돼 진행했습니다.
 
ADAURA의 경우 재발을 막는 효과가 복용군과 대조군이 너무 현저하게 차이가 나 예정된 시간보다 굉장히 일찍 IDMC의 조기 맹검 해제 요청을 받아서 2020년에 데이터를 오픈했습니다. 임상시험 중에는 독립적 데이터 모니터링 위원회(IDMC)가 양군의 안전성, 효과를 보면서 두 군 간 차이가 크게 나면 맹검을 해제하기를 권고할 수 있습니다. 이미 어느 쪽이든 약효가 좋다는 것은 것은 증명이 됐으니 결과를 오픈하고 필요하면 허가 과정을 받을 수 있었죠.

우리나라에서도 타그리소가 수술 후 보조요법에 허가되면서 아직 보험은 안되고 있으나, 젊은 환자들이나 폐암이 뇌전이가 잘되는데 손쓰기가 어렵다 보니 그런 리스크가 있을 것으로 추정되는 환자들을 대상으로 전문의들이 쓰고 있습니다.

ADAURA 결과가 나왔을 때 굉장히 획기적이었습니다. 임상시험 데이터에서 중요하게 보는 것이 위험비(HR)인데, 특히 암 환자 연구에서 재발의 위험, 사망의 위험을 얼마나 감소시키는지(risk reduction)를 봅니다. 

타그리소는 ADAURA 임상에서 위험비가 0.17이 나왔습니다. 즉 기존에 있는 치료제에 비해서 위험을 감소시키는 효과가 너무 주목할 만한 상황이라 그 당시 전대미문의 결과라고 하면서 굉장히 회자됐습니다.

또한  그리소의 경우 2기~3A기 환자의 재발 위험을 83% 감소시키는 매우 큰 차이를 보여서 표준치료가 되는 것이 합당하다고 해 미국 국가 종합 암 네트워크(NCCN) 글로벌 가이드라인에 업데이트 되고 FDA 허가가 순차적으로 진행됐죠.

저는 아스트라제네카에 몸담고 항암 부문의 업무를 하고 있고, 또 예전에 대학병원에서 종양내과 전문의로 근무했다보니 사실 타그리소가 정말 좋은 약이라는 것을 데이터만 봐도 알 수가 있습니다. 그래서 데이터를 가지고는 안 쓸 이유가 없다고 생각합니다.

다만 아쉬운 부분은 우리나라는 항암제 급여가 항상 쉽지 않다 보니 필요한 환자들은 많은데 아직 약제 접근성은 떨어지고 있습니다. 물론 회사도 노력을 계속하고 있어서 언젠가는 달성할 것이라고 믿습니다.
 
또 한 가지는 이번 인터뷰를 준비하면서 자료들을 보니 '타그리소라는 약제가 굉장히 많은 나라에서 다양한 임상시험을 통해 환자들에게 효과가 증명이 됐구나'라는 것을 다시 한번 느낄 수 있었고 그만큼 '타그리소를 사용하는 환자분들이 굉장히 안심하고 높은 효과를 기대하고 약을 투여 받으실 수 있겠다'고 생각이 들었습니다. 

회사 차원에서 아스트라제네카는 폐암 약제도 있고 특히 면역 치료제에 폐암 적응증도 가지고 있다 보니 폐암을 치료하기 위한 다양한 약제를 개발도 하고 허가도 받아 있는 상태입니다. 한 아스트라제네카는 'Lung Ambition Alliance'라고 암 치료, 폐암 환자의 생존을 더 늘려보자는 열의를 가지고 세계폐암학회 및 진단회사인 가던트와 글로벌적으로 파트너십을 가지고 활동을 하고 있습니다. 

제약회사는 본연의 임무인 약제 개발도 진행을 하고 또 약제가 환자들에게 접근이 가능하도록 급여를 하는 등과 동시에 모든 암종이 그렇듯 빠르게 진단되면 좀더 오래 살 수 있는 가능성이 높기 때문에 환자의 조기 폐암 진단을 늘리기 위한 여러가지 활동도 진행하고 있습니다. 아스트라제네카는 이윤을 추구하는 회사이지만 단순히 약의 개발과 판매에 국한되지 않고 환자들의 삶을 나아지게 하기 위한 다양한 노력을 하고 있다는 점을 말씀드리고 싶습니다. 

한국아스트라제네카 타그리소(성분 오시머티닙)은 2016년 5월 EGFR T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 적응증으로 승인 받은 뒤 2018년 12월 EGFR 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 1차 치료로 허가받았다.

최종적으로 2021년 2월 완전 종양 절제술 후 보조치료로 허가받아 현재 3가지 효능효과를 보유하게 됐으며 1일 1회 80mg 경구 투여로 복용한다. 

타그리소는 비가역적인 상피세포 성장인자 수용체 티로신 키나제 저해제(EGFR-TKI)로 설계된 EGFR-TKI이다. 표준형 EGFR-TKI 보다 약 9배 낮은 농도에서 EGFR의 특정 변이 형태(T790M, L858R, exon19 deletion)에 공유 결합해 EGFR 민감성 변이와 T790M 내성 변이 모두를 고도로 선별적이고 비가역적으로 저해한다.

국내 급여 현황으로는 2017년 12월 EGFR-TKI 투여 후 질병 진행이 확인된 T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 치료 시 건강보험 급여가 적용된다. 따라서 1차 치료 시 급여는 불가하며 수술 후 보조요법 시에도 불가한 상황이다. 

한편 미국 국가 종합 암 네트워크(NCCN)는 비소세포폐암 치료 가이드라인(v3.2022)을 통해 기존 치료 경험이 없는 EGFR 변이 양성 환자 1차 치료에서 타그리소를 가장 높은 권고 등급인 Category1 중에서도 유일한 선호요법(preferred)으로 권고하고 있다.