최근 '사이언스(Science)' 뉴스 섹션에 'Blots on a field?' 라는 제목의 기사가 실렸다[Piller C. Blots on a field?. Science. 2022 Jul 22;377(6604):358-363.] 사이언스가 다룬 두 가지 연구 부정의 공통점은 생물학 연구에 많이 사용되는 '웨스턴블롯(Western blots)'이다. 'Western blots'은 특정 단백질의 존재를 탐지하는 분석방법이다. 

'Blots on a field?'의 첫 도입부는 '카사바 사이언스'의 연구 부정이지만 대부분의 기사는 2006년 '네이처'에 발표된 미네소타대학의 논문이 조작됐을 수도 있다는 의견을 자세히 기술했다. 문제가 된 논문의 데이터와 이미지를 조작했다는 게 조사 과정에서 밝혀졌으며, 다수 과학자가 이를 증언했다는 게 사이언스 보도의 핵심이고 많은 분량이 그쪽으로 편중되었다. 

많은 연구자들과 관계자들이 관심을 보였기에 지난 칼럼은 논문 조작이 사실이라고해도 제약사에 불똥이 튀도록 파급력이 클까? 하는 질문이었다. 이번 칼럼은 '카사바 사이언스'의 연구 부정이 무엇일까? 하는 궁금증을 푸는 작업이다.

사이언스 기사는 미국 밴더빌트 대학의 매튜 슈래그(Matthew Schrag) 교수가 바로 일년전인 지난해 8월 동료에게 전화 한통을 받아 'plunge him into a maelstrom of possible scientific misconduct'라는 문장으로 시작한다. 네덜란드어로 "갈아넣다"라는 뜻의 말렌(malen)과 "흐름"이라는 뜻의 스트롬(stroom)이 결합된 마엘스트롬(maelstrom)이라는 표현을 통하여 어떻게 37살의 젊은 슈래그 교수가 연구 부정의 두 가지 큰 소용돌이를 조사하는 일에 빠졌는지 자세히 알려준다.

2017년 카사바는 PTI-125를 가지고 임상 1상을 진행하였다. 건강한 성인 24명에게 50, 100, 200 mg으로 용량을 증가하며 안정성을 확보하였다. NIH의 지원을 받아 '시무필람'의 소규모 임상 2상을 진행한 카사바는 작년 7월 긍정적인 시험 결과를 발표하였다. IIa상 임상시험에서 50~85세 경중등도 알츠하이머 환자를 대상으로 28일 동안 하루에 2회 이를 복용시킨 결과, 뇌에서 신경염증과 신경퇴행의 주요 바이오마커를 상당히 줄이며 100%의 반응률을 나타냈다. 필자의 시선을 끄는 자료는 p-Tau-181이 양이 34% 감소했다는 것이었다. 중증도의 알츠하이머 환자 50명에게 9개월간 '시무필람'을 투여한 결과, 이전보다 알츠하이머인지기능(ADAS-Cog) 점수가 3.0포인트 개선됐다는 것이다.

이 결과를 발표하면서 카사바의 주가는 1500% 급등하기도 했다. 여기까지는 카사바가 위대한 승리자이다. 하지만 여러 과학자들이 해당 연구 설계에 대해 의문을 제기하였다. 위약을 투여한 대조군이 없어 모든 환자가 치료제임을 알고 복용했기 때문에 위약 효과(플라시보)로 인한 개선일 수 있다는 지적이다.

큰 소용돌이의 시발점은 2021년 8월 미국식품의약국(FDA)에 카사바의 임상자료와 관련한 시민청원(Citizen Petition)이 접수됐다. 공매도(short sellers) 건을 대리하는 미국 로펌(law firm) 'Labaton Sucharow'가 제출한 시민청원이다. 이 청원은 카사바가 2012년 7월 '신경과학저널(Journal of Neuroscience)'에 발표한 논문에서 특정 단백질의 존재를 탐지하기 위한 방법인 웨스턴블롯(Western blots) 검사상 일부 데이터가 조작됐다는 의견을 포함하였다.

청원이 제기된 이후 '신경과학저널'은 문제가 된 웨스턴블롯 이미지를 포함한 해당 논문의 원자료인 '미가공 데이터(raw data)' 전부를 회사에 요청했다. 자료제출 과정에서 일부 잡음이 나오기는 했으나, 뒤이어 학술지는 내부검토를 통해 카사바의 시뮤필람(Simufilam, PTI-125)'을 사용한 웨스턴블롯 이미지에 데이터 조작 증거는 발견되지 않았다는 입장을 내놓았다.

작년 8월 어느날 슈래그 교수가 동료에게 받은 전화는 공매도 측 로펌 변호사와 연결을 시켜주겠다는 것이다. 이 기사를 통해 영어의 'short sellers'가 공매도인 것을 알게 된 것도 재미이다. 공매도 측은 주가가 내려가야 돈을 벌기에 괜히 필자에게 '카사바'가 선인으로 공매도 측이 악인으로 상상된다. 하지만 시민청원을 낸 두 의사는 얀센의 신경물질개발의 전직 책임자였던 David Bredt박사와 Weill Cornell 심장연구소의 소장인 Geoffrey Pitt박사이다. 이 두 유명한 의사가 단순히 공매도로 돈을 많이 벌기 위하여 이런 청원을 낸 것 같지는 않다.

이렇게 연구 부정의 또다른 '마엘스트롬'에 빠지게 된 슈래그 교수도 카사바의 연구 결과가 뇌연구자인 본인의 연구 결과와 다르고 2000년부터 발표된 논문에 연구 부정이 포함된 것을 쉽게 알아냈다. 슈래그 교수는 카바사와 관련된 무려 34개의 출판된 연구 결과가 문제가 있다는 것을 NIH에 보고하였다. 특별히 'PubPeer'라는 프로그램의 도움을 받아 '웨스턴블롯'에 문제가 있는 것을 찾아낸 것이다. 특별히 15년간 카사바와 공동 연구를 진행한 뉴욕시립대학교의 Hoau-Yan Wang교수와 카사바의 부사장인 Lindsay Burns가 오랫동안 출판한 여러 논문들이 문제를 담고 있었다.

카사바의 임상 진행중인 알츠하이머 치료 물질 '시무필람'은 체내 골격 단백질 필라민 A(FLNA)를 타깃으로 삼는 저분자 화합물이다. 화학구조는 분자량이 259.35의 저분자 화합물이다. [그림]

골격 단백질의 역할은 여러 단백질을 함께 가져와 적절하게 상호 반응하도록 만드는 것이다. 알츠하이머 뇌에서는 변경된 독성의 필라민A(FLNA)가 발견되며 이는 뉴런의 정상적 기능을 저해해 신경퇴행 및 뇌 염증으로 이끈다는 주장이다. '시뮤필람'은 뇌에서 정상적인 FLNA의 모양을 복구시켜 여러 수용체의 기능을 개선시키며 강력항 항-신경염증 효과를 나타낸다고 카사바의 논문은 주장한다.

'시뮤필람'이 'soluble Aβ42'와 'α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7nAChR)'를 강하게 붙게하여 그 결과로 타우(Tau) 단백질 인산화가 줄어들고 시냅스 기능장애(synaptic dysfunction)를 제자리로 돌아오게 하는 작용 기전을 가졌다고 보고하였다(Wang et al., 2000; Wang et al., 2003; Snyder et al., 2005).

연구 부정을 확인한 이런 논문들보다 슈래그 교수가 무엇보다 염려한 것은 1,800 명의 카사바 임상 3상에 참여할 '지원자'들이다. 지원자들에게 아무 이득이 되지 않고 독성이 나올까를 걱정하는 것이다. 하지만 카사바는 "신경염증 뿐만 아니라 타우의 과인산화를 효과적으로 줄이는 시뮤필람의 안전성과 유효성을 평가하는 3상 임상은 알츠하이머병의 치료적 혜택에 있어 거는 기대가 크다"고 강조한다.

첫번째 3상 임상은 RETHINK–ALZ 연구(NCT04994483)로, 50세~87세 연령의 경도에서 중등도 알츠하이머 환자 750여 명을 모집한다. 첫 임상 3상은 환자 등록을 작년 말부터 이미 시작하였고 미국 및 캐나다 지역에 위치한 39개 의료기관을 시작으로 임상 참여기관의 범위를 늘려나갈 예정이다. 해당 환자들을 대상으로 1일 2회 시뮤필람 100 mg 용량의 정제나 위약을 무작위로 투약해 52주간 추적관찰을 진행하게 된다.

이어 진행 예정인 두 번째 3상 임상은 REFOCUS–ALZ 연구(NCT05026177)다. 시뮤필람의 용량 선택지를 50 mg과 100 mg 두 가지로 늘리고, 추적관찰 기간을 78주(18개월)로 확장했다. 대상 환자의 연령대는 50세~87세로 첫 번째 임상과 동일하며, 경도~중등도 알츠하이머 환자 1000여 명을 모집해 미국 및 캐나다 지역 뿐만 아니라 대한민국에서도 100명의 환자들을 모집하겠다고 식품의약품안전처에서 허가를 받아놓은 상태이다. 식품의약품안전처는 지난 5월 17일 임상시험 수탁기관 '프리미어 리서치 그룹'이 신청한 카사바 사이언스의 '시무필람'에 대한 3상 임상시험을 이미 승인했다. 

지난해 11월 미국 증권감독위원회(SEC)가 '시무필람'의 시험 결과에 대한 조사에 착수, 조작 여부를 확인한다는 사실이 알려지면서 카사바는 불명예를 안게됐다. 더구나 최근 7월 27일 로이터 통신에 따르면 미국 법무부 (US Department of Justic, DOJ)도 카사바의 불법 행위에 대하여 조사를 시작한다고 보도하였다.

카사바는 길쭉한 고구마처럼 생긴 덩이뿌리 식물이다. 덩이뿌리에는 열량원인 녹말이 다량 함유되어 있어 고구마와 함께 열대지방에서는 중요한 식량 공급원이다. 하지만 치명적인 청산계 맹독이 들어있기에 절대로 그냥 먹을 수 없다. 먹기 위해서는 먼저 빻거나 갈아낸 다음 물에 여러번 헹궈내어 맹독이 들어있는 수용성 성분을 모조리 제거해야 된다. '카사바 사이언스'는 맹독을 제거하지 않은 '카사바'인가? 아니면 원조 뇌섹남 '카사노바'인가?

"You can’t cheat to cure adisease. Biology doesn’t care."   Matthew Schrag, Vanderbilt University.