[끝까지HIT 5호] 한국다이이찌산쿄와 한국아스트라제네카가 공동 개발한 ADC(Antibody Drug Conjugate, 항체 약물 접합체) 항암제 엔허투(성분 트라스투주맙데룩스테칸)가 연이어 고무적인 임상 결과를 발표하며, 2차 표준 치료 옵션으로 한 걸음씩 다가가고 있다.

유방암은 유방의 유관과 유엽에서 발생하는 암으로, 적절한 치료가 이뤄지지 않을 경우 혈류와 림프관을 따라 전신으로 전이해 심각한 결과를 초래할 수 있는 질환이다. 이 질환은 호르몬 수용체 양성 여부와 HER2 양성 여부에 따라 치료 지침을 결정하게 되는데, HER2 양성 유방암은 전체 유방암 환자의 약 20~25%를 차지한다.

현재 HER2 유방암의 1차 치료로는 퍼투주맙(퍼제타), 트라스투주맙(허셉틴, 삼페넷), 도세탁셀(탁소텔, 디탁셀) 등 세 가지 약제 병용요법이 권장되고 있으며, 2차 치료로는 트라스투주맙엠탄신(캐싸일라)의 사용이 선호된다. 이 외에 라파티닙(타이티닙)과 카페시타빈(젤로다) 병용요법이 진행될 수 있다. 

엔허투는 식품의약품안전처로부터 HER2(인간상피성장인자 수용체 2형, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) 양성 유방암 2차 치료제로 허가된 상태다. 작년 9월 DESTINY-Breast01 임상연구를 바탕으로 △이전에 두 개 이상의 항 HER2 기반의 요법을 투여받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암에 대한 허가를 받았으며, 곧이어 작년 12월 DESTINY-Breast03 임상시험을 근거로 △이전에 한 가지 이상의 항 HER2 기반의 요법을 투여받은 절제 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 환자의 치료로 적응증을 확대했다. 

미국과 유럽에서는 HER2 양성 전이성 유방암에 대해 2차 치료제로, 일본은 3차 치료제로 허가돼 사용되고 있다.

항체 약물 접합체는 암세포 표면의 특정 표적 항원에 결합하는 항체(Antibody)와 세포사멸 기능을 갖는 약물(Payload)을 링커(Linker)로 연결해 만들어진다. 세포독성항암제를 암 병변에 집중시킬 수 있어서 정상조직의 피해는 최소화하고, 항암효과는 극대화할 수 있다는 점에서 기존의 세포독성항암제와 차별화된다고 할 수 있다. 

엔허투는 HER2를 과발현하는 암세포에만 선택적으로 작용하게 함으로써 치료 효과를 높이고 부작용을 최소화한 치료제다. 현재 HER2 양성 전이성 유방암의 치료에서 빈번하게 사용되는 세포독성항암제인 탁산(taxane) 계열의 항암제와는 다른 새로운 기전의 화학독성약물인 국소이성질화효소 Ⅰ 저해제(Topoisomerase Ⅰ inhibitor)를 사용한다.

또한 기존 항체약물접합체가 2~4의 DAR(약물항체 비율, Drug Antibody Ratio)을 갖는데 비해 엔허투는 DAR이 8을 유지한다. 항체당 작용할 수 있는 화학독성약물 수가 기존 약물 보다 많아 높은 항암효과를 보인다. 

아울러 GGFG tetrapeptide 기반의 친수성 링커를 통해 ADC의 소수성을 감소시켜 혈장 내 안정성을 확보한다. 이는 곧 3주 동안 안정적으로 항암효과를 지속시킬 수 있는 원동력이 된다.

엔허투는 표적 항원인 HER2 단백질에 결합한 후 세포 내로 유입되는데, 암세포의 리소좀(lysosome) 내부에 특이적으로 많이 존재하는 Cathepsin B 효소에 의해 링커가 절단돼 세포질로 화학독성약물을 방출한다. 방출된 약물은 세포 분열과 성장을 억제해 암세포를 사멸시킨 후 높은 투과성에 의해 HER2의 발현이 낮거나 HER2 발현이  없는 인접한 종양 세포의 사멸까지 유도(By-stander antitumor effect)할 수 있다는 장점이 있다.

엔허투의 DESTINY-Breast03 임상은 이전에 트라스투주맙과 탁산 계열 항암요법으로 치료받은 절제가 불가능한 또는 전이성 HER2 양성 유방암 환자에서 캐싸일라(트라스투주맙엠탄신(T-DM1))과 직접 비교한(Head to head) 3상 연구다. 데이터 확정(Data cut-off) 시점은 2021년 5월 21일이다.

임상시험에 총 524명의 환자가 참여했으며, 1차 평가변수로 독립적 중앙 맹검 평가(BICR, Blind Independent Committee Reviewer)에 의한 무진행 생존기간(PFS, Progression-Free Survival)을, 주요 2차 평가 변수로 전체 생존기간(OS, Overall Survival)을 설정했다.

BICR은 제 3자에 의한 임상 데이터 평가를 의미한다. 임상시험과 관련 없는 임상의들에게 별도의 임상 정보 없이, 데이터만을 가지고 평가를 진행하는 것이다. 이를 통해 약물의 치료 효과를 평가하는 데 있어 발생할 수 있는 비뚤림(bias)을 최소화한 객
관적 데이터를 낼 수 있다.

다이이찌산쿄 측은 현재까지 주요 학회를 통해 총 4번의 중간 분석 결과를 발표했다.

DESTINY-Breast03 임상시험이 발표되기 전까지 전이성 HER2 양성 유방암에서 2차 표준치료제로 로슈의 캐싸일라가 사용돼왔다. 캐싸일라는 EMILIA 3상 임상시험을 통해서 카페시타빈(Capecitabine)과 라파티닙(Lapatinib)군 대비 전체생존율과 무진행생존율을 향상시키는 효과를 입증해 고형암에서는 처음으로 승인받은 ADC가 됐다.

2021년 ESMO에서 진행된 DESTINYBreast03중간분석 결과 발표에서 엔허투군은 mPFS(중앙무진행생존기간)에 도달하지 못해 1차 평가지수에 대한 분석은 이뤄지지 못했다. 

다만, 2차 평가지표인 연구자 평가 PFS에 있어서는 엔허투 투여군이 25.1개월(95% 신뢰구간(CI), 22.1~NE), 캐싸일라 투여군이 7.2개월(95% CI, 6.8~8.3)로 유의미한 개선을 입증했다(HR(위험비, Hazard Ratio)=0.26, 95% CI, 0.20~0.35). 이는 대조군 대비 74%의 질병 진행 또는 사망위험을 감소시킨 것을 의미한다.

엔허투의 12개월 시점 생존율은 94.1%(95% CI, 90.3~96.4), 캐싸일라는 85.9%(95% CI, 80.9~89.7)로 나타났지만, 데이터 확정 시점에는 두 군의 차이를 확인할 수 있는 지점에 도달하지 못했다(HR=0.55; 95% CI, 0.36~0.86). 엔허투의 객관적 반응률(ORR)은 79.7%(95% CI, 74.3~84.4)로, 그 중에서도 완전 반응(CR, complete response)을 보인 환자의 비율은 16.1%였다.

한편 캐싸일라는 34.2%(95% CI, 28.5~40.3)의 ORR을 보였고, 그 중 CR을 보인 환자 비율은 8.7%였다. 즉, 엔허투를 투여한 약 80% 환자에게서 종양의 감소가 나타났고, 6명 중에 1명은 완전한 암병변의 소실을 보였다는 뜻이다. 

이 연구결과를 기반으로 회사는 작년 5월 미국 FDA로부터 2차 이상의 HER2 양
성 유방암에 대한 사용승인을 받았다.

2021년 SABCS 학회에서는 뇌전이(BM, Brain Metastases) 환자에 대한 후속 데이터 발표가 있었다. 유방암은 폐암처럼 뇌전이가 흔하게 발생한다. HER2 양성 유방암 환자의 20~30%에서 뇌전이가 발생하는 것으로 나타났으며, 이 경우 항암제가 잘 반응하지 않는 등 급격히 상태가 악화돼 환자 사망률이 높아진다.

이에 유방암 분야에서는 전신 전이를 잘 조절하는 항암제 뿐만 아니라 뇌전이에도 효과적인 항암제에 대한 수요가 증가하고 있었다.

DESTINY-Breast03 연구에서 뇌전이가 있는 환자가 엔허투군에 43명(16.5%), 캐싸일라군에 39명(14.8%)이 배정됐다. 이 환자들의 PFS는 엔허투군이 15개월(95% CI, 12.5 ~22.2), 대조군 3개월(95% CI, 2.8~5.8)로 약 5배의 차이를 보였다. 

뇌전이가 있는 환자들의 두개강 내 반응률은 엔허투군이 67.4%(95% CI, 51.5~80.9)로 대조군 20.5%(95% CI, 9.3~36.5) 대비 3배 이상의 반응률 차이를 보였다.

회사 측은 이 데이터를 기반으로 엔허투가 캐싸일라와 비교해 뇌전이가 있는 HER2 양성 유방암 환자의 삶을 획기적으로 개선할 수 있을 것이라고 설명했다. 

작년 일본종양내과학회에서는 DESTINY-Breast03임상 연구에 대한 아시안 분석 데이터가 발표됐다. 발표는 서울대학교병원 혈액종양내과 임석아 교수가 맡았다. 임 교수는 아시안 분석 결과가 전체 환자 결과와 주요 평가지표 상에서 차이가 있는지 확인했다. 

DESTINY-Breast03 연구에서 아시안 환자는 한국, 일본, 중국, 타이완, 홍콩 등이 포함됐으며, 엔허투군에는 57.1%의 환자가 캐싸일라군에서는 60.8%의 환자가 등록됐다. 이 중에서 한국은 아시아에서 가장 많은 환자를 등록했다. 

주요 평가지표에서 연구자(Investigator) 평가에 의한 PFS는 전체 환자군에서 엔허투가 25.1개월, 캐싸일라가 7.2개월이었다. 아시안 환자군에서는 각 25.1개월, 7.0개월로 전체 환자군과 거의 차이가 없었다. 12개월 생존율은 전체 환자군에서 엔허투가 94.1%, 캐싸일라가 85.9%로 아시안 환자군 각 91.6%, 81.0%과 유사한 결과를 보였다. 

안전성 프로파일 면에서도 전체 환자군에서 임상약에 의한 임상시험 탈락은 엔허
투가 12.8%, 캐싸일라가 5.0%를 보였으며, 아시안 환자군에서는 각 13.6%, 6.3%를 보
였다. 임상약에 의한 투여 용량 감소는 전체 환자군에서 엔허투가 21.4%, 캐싸일라
가 12.6%로 분석됐고, 아시안 환자군에서 각 23.8%, 16.4%를 나타냈다. 

작년 SABCS 학회에서 연구진은 대조군인 캐싸일라보다 통계적으로 유의미한 생존율과 객관적 반응률의 개선을 소개하며, 새로운 HER2 양성 전이성 유방암 2차 표준 치료제로서의 가능성을 제시했다. 특히 이 학회에서는 2021년 최초 데이터 발표 때 도달하지 못했던 BICR에 의한 PFS 데이터가 공개됐다.

mPFS는 엔허투군이 28.8개월(95% CI, 22.4~37.9)로 캐싸일라군 6.8개월(95% CI, 5.6~8.2) 대비 4배 이상인 22개월의 연장 결과를 보였다. HR(위험비)는 0.33(95% CI, 0.26~0.43)으로 나타났는데, 이는 캐싸일라 대비 암 전이와 사망 위험을 67% 감소시켰다는 것을 의미한다. 

주요 2차 평가변수인 OS는 두 군 모두 중앙값(50%)에 도달하지 못했지만, 캐싸일라 대비 사망 위험성을 36% 감소시키며 통계적으로 유의미한 결과를 나타냈다(HR=0.64, 95% CI, 0.47~0.87). 

추가 2차 유효성 평가변수인 ORR은 BICR로 평가한 ORR의 경우 엔허투군은 79%(95% CI, 73.1~83.4)를 보였으며 완전반응(CR, Complete Response)은 21%, 부분반응(PR, Partial Response)은 57%로 나타났다. 캐싸일라군은 35%(29.2~41.1)의 ORR을 보였고, CR은 10%, PR은 25%였다.

DESTINY-Breast03 연구에서 엔허투 환자들은 △호중구 감소증 △빈혈 △오심 △구토 등의 이상 반응이 캐싸일라에 비해 더 많이 발생했다. 회사 측은 엔허투 투여 환자에서 발생한 증상들의 등급(Grade)은 1~2에 불과해 일반적으로 관리 가능한 수준이라는 입장이다. 등급은 1~5까지 존재하며, 숫자가 높아질수록 치명적이다.

간질성폐질환(ILD, Interstitial Lung Disease)과 폐염증(Pneumonitis)의 경우는 엔허투 환자군에서 15%가 발생했다. 그러나 대부분 낮은 등급이었고, Grade 4 또는 5의 사례는 보고되지 않았다. 또한 심장독성 관련 좌심실 박출률의 감소도 Grade 1 또는 2의 사례로 관리가 가능한 경증 이상반응으로 나타났다.

고형문 한국다이이찌산쿄 항암 메디칼팀 이사는 "올해 국제 주요 학회에서도 DESTINY-Breast03 임상연구의 추가적인 후속 데이터 발표가 있을 것으로 예상한다"
며 "미국임상종양학회(ASCO), ESMO, 그리고 SABCS 등에서 노년 환자에 대한 하위분석, 뇌전이에 대한 하위분석, 바이오마커와 안전성에 대한 추가 분석 결과 발표가 있을 것으로 예상한다"고 밝혔다.

엔허투의 전이성 HER2 양성 유방암 1차 치료 임상연구인 'DESTINY-Breast09'도 진행중인 것으로 나타났다.

고 이사는 "엔허투가 2차 이상의 전이성 HER2 양성 유방암에서 표준치료로 자리매김한 임상이 DESTINY-Breast03 임상연구였다면, DESTINY-Breast09 임상연구는 1차 치료 대상 HER2 양성 전이성 유방암에 대해 퍼투주맙을 병용하거나 병용하지 않은 엔허투 환자군을 탁산, 트라스투주맙, 퍼투주맙 병용 투여 환자군과 비교하기 위한 제3상 임상시험"이라며 "국내에서도 2021년부터 환자 등록을 시작해 활발히 임상을 진행하고 있고, 임상결과는 2~3년 후에 나올 것으로 예상된다"고 설명했다.

이 연구의 1차 평가지수는 BICR에 의한 PFS이고, 2차 평가지수는 OS, ORR, 연구자가 평가한 PFS, 안전성 등이다. 

고 이사는 "이 3제 요법의 등록 임상인 CLEOPATRA 연구에서 PFS가 18.7개월이었지만, 엔허투는 3차 이상과 2차 이상에서 각각 19.4개월과 28.8개월의 PFS을 보였기에 1차 치료에서 기존 3제 요법 대비 우월한 결과를 보여 줄 것으로 예상된다"고 전망했다.
 

한국다이이찌산쿄는 지난 1월 12일 엔허투의 국내 출시를 기념해 웨스틴조선 호텔에서 기자간담회를 열었다.  이 자리에서 삼성서울병원 혈액종양내과 박연희 교수는 Destiny-Breast03 연구를 통해 확인한 엔허투의 표준치료요법 가능성에 대해 발표했다.

박 교수는 "DESTINY-Breast03 연구중간분석에서 엔허투의 무진행생존기간중앙값(mPFS)이 비교군보다 4배 가량 길게 확인됐다"며 "현재까지 공개된 모든 임상적 결과들이 엔허투가 왜 차세대 ADC라는 평가를 받고 있는지 증명하고 있다"고 언급했다.

이어 "엔허투는 치료옵션이 부족한 2차 이상의 전이성 HER2 양성유방암에서 새로운 표준치료요법의 가능성을 제시했고, 무엇보다 엔허투가 중요한 치료제라는 것을 의료진 뿐만 아니라 환자와 보호자도 알고 있다"며 "다음 과제는 건강보험급여를 통해 환자의 접근성을 높이는 것"이라고 강조했다.