발암우려물질 NDMA가 검출됐던 위궤양제 '니자티딘'과 당뇨병치료제 '메트포르민' 제제의 허가신청 시 앞으로는 안전성 입증자료를 추가로 내야한다.

이 '안전성 입증자료'에는 장기보존시험 등을 진행한 '안정성 자료'가 포함되며 '안정성 자료'의 사용기한을 메트포르민은 어림 잡아도 되고, 니자티딘은 어림 잡아선 안 된다.

1일 업계에 따르면 식품의약품안전처 허가총괄담당관(구 융복합혁신제지원단)은 '최근 니자티딘 및 메트포르민 제제 안정성 자료 세부지침'을 마련하고, 유관협회 등에 내용을 안내했다.

향후 해당성분의 제품에는 이 같은 지침이 모두 반영되며, 지난 4월 허가신청된 품목에 일부 소급해서 적용, 보완요구가 나오고 있는 것으로 알려진다. 

식약처는 지난 5월 26일 발암우려물질 NDMA가 잠정관리기준 초과 검출된 메트포르민 제제 31품목을 잠정 제조·판매 중지 및 회수 조치를 내린 바 있다.

이틀 뒤인 28일 메트포르민 성분 함유 완제약을 허가·신고 신청할 땐 제조공정상 NDMA 관리기준 이하로 관리됨을 입증하는 공정검증 자료를 8월 31일까지 제출하라고 지시한 바 있다.

지난 7월 1일에는 '메트포르민' 원료 및 함유제제의 허가 관리방안을 마련해 신규 원료 및 함유제제는 NDMA가 잠정 관리기준 이하로 관리돼야 허가를 내주기로 했다.

또 원료와 제조방법, 제조원, 저장방법 및 시간 등을 변경할 땐 품질과 연계된다고 판단, 공정검증 자료와 장기보존 시험 등을 진행한 안정성 자료를 받기로 했다. 이중 식약처는 '안정성 자료' 제출에 대한 사용기간 설정기준을 명확화하며 세부 처리 지침을 마련한 것이다.

당초 안정성 자료는 신약에 준해 장기보존시험으로 사용기간을 설정하되, ▲다만 12개월 간의 장기보존시험 ▲6개월 간의 가속시험 ▲가혹시험을 근거로 24개월 이내에 사용기간을 설정하면 됐다.

안정성 시험항목에 NDMA 검출 항목을 추가하고, 해당 시험법의 경우 식약처 등 국내·외 규제기관 시험법을 사용하면 밸리데이션 자료는 면제된다.

하지만 명확화가 필요하다는 업계 요청에 따라 식약처는 안정성시험자료 요건 중 ▲장기보존시험 자료 요건 ▲가속시험자료 요건 ▲사용기간 설정방안 등으로 나눠 각 자료 요건을 제시했다.

이에 따르면 장기보존시험 자료 요건의 경우 니자티딘과 메트포르민 모두 NDMA 검출항목을 설정한 최소 12개월의 이상의 자료여야 한다. 다만, 이미 안정성시험을 실시하고 있는 품목의 경우 평가항목에 NDMA 추가 설정을 해도 된다.

가속시험자료 요건은 니자티딘과 메트포르민 모두 NDMA 검출항목을 설정한 6개월 자료면 된다. 이를 토대로 니자티딘과 메트포르민의 안정성 자료 사용기한을 정하는데, 식약처는 기준을 나눴다.

니자티딘과 메트포르민 모두 장기보존시험 자료를 토대로 정하는데, 니자티딘은 외삽이 불가하고 메트포르민은 외삽이 가능하다. 다만, 메트포르민의 경우 NDMA 항목이 포함된 장기보존시험자료 제출 품목에만 한정한다.

외삽이란 허가 후 생산될 시험자료에 관한 정보를 추론하기 위해 기존에 알려진 시험자료 세트를 활용하는 방법이다. 안정성 시험자료의 외삽은 장기보존시험 기간이 지나도 동일한 변화 패턴이 계속 진행되리라는 가정을 토대로 한다.

따라서 외삽을 고려할 때는 가정한 변화 패턴의 정확성이 관건이다.

이와 함께 품목허가(변경)시 NDMA 검출항목을 설정한 '안정성시험계획서'만으로는 제출이 인정되지 않는다. 

또한 판매를 위해 제조하는 최소 1개 이상의 실생산 배치 안정성 시험자료를 내야 한다.

수출용 의약품의 경우 수입자가 요구하는 사양서 제출로 허가받을 수 있다. 이는 종전 NDMA가 잠정관리기준 초과 검출된 메트포르민 제제 31품목 중에 수출용의약품이 포함되지 않았고 국가별 허가기준의 다양성을 감안했다는 게 식약처 방침이다.