김종원 서울지방식품의약품안전청 유해물질분석과 과장
(전, 식품의약품안전처 바이오생약심사부 생물제제과 연구관)
코로나19 백신의 임상 3상 유효성 평가 – 임상3상시험 진입 백신을 중심으로
가장 이상적이고 효과적인 백신은 평생 한번만 맞고 감염병을 100% 방어해 질환을 예방하는 백신이다. 그러나 감염병에 따라서 평생 한번만 맞아도 되는 백신이 있고, 매년 맞아야 하는 백신도 있다.
안타깝게도 코로나19 바이러스백신은 현재까지의 과학기술수준으로는 단 한번만 맞는 백신으로 개발은 불가능한 것처럼 보이며, 인플루엔자백신처럼 1년에 한번 또는 주기적으로 맞아야 하는 백신으로 개발될 것으로 예측된다.
올해 4월 29일 발표된 세계보건기구(WHO)가 목적하는 코로나19 백신의 프로파일에서 임상 유효성 평가변수는 △질환, 심각한 질환 △감염예방으로 평가 가능하다. 바람직한 기준은 △최소 70%(노인군에서도 일관성 있는 결과) △일반인 대상 최소 기준은 약 50%로 제시하고 있다. (많은 사람들이 이상적으로, 희망적으로 100% 감소시키는 것을 생각하겠지만, 현실적으로) 성공적인 백신개발 기준은 백신투여군에서 위약투여군과 비교할 때, 바이러스학적으로 확증했을 때 최소 50% 확진자수를 감소시키는 것이다.
세계보건기구(WHO)의 국제연구개발사업전략에 따르면, 코로나19 백신과 치료제를 개발할 때에는 비임상 단계에서 영장류실험을 반드시 거쳐야 한다고 강조하고 있다. 또한 동물 공격접종시험결과가 발표된 순서대로 전세계 규제당국에 의해서 임상 3상시험이 승인되고 있다.
임상3상시험에 진입한 코로나19 백신 후보물질 중 영장류 공격접종시험결과는 3개의 백신 후보물질에서 공개되었으며(△영국 아스트라제네카 △중국 시노백 △중국 시노팜), 다른 백신 후보물질들도 영장류 공격접종시험결과가 공개될 것으로 예상됐다.
올해 6월 15일 식품의약품안전처에서 최근 개발자들을 위해 공개한 ‘코로나19 백신 개발시 고려사항’에 임상 유효성 관련 내용은 1차 유효성 평가변수는 중증도와 상관없이 첫 백신 또는 위약 접종 14일 후 실험실적으로 확인된 코로나19 발생률로 정의될 수 있다. 시험약을 접종 받은 시험군과 동시에 무작위 배정된 위약을 접종 받은 위약 대조군과의 코로나19 발생률을 비교한다.
기타 평가변수로 중증의 코로나19 및 코로나19로 인한 사망 발생, 다회 투여 백신의 경우 마지막 백신 또는 위약 접종 14일 후의 코노나19발생, 1차 유효성평가변수의 다양한 하위군(예, 연령별) 분석, 백신으로 유도된 면역반응 및 ICP(방어효과와 상관성을 보이는 면역반응) 탐색, 코로나 19 발생 대상자의 코로나19 바이러스 유전자형 등을 설정할 수 있다.
6월 22일 열린 전세계 규제당국 연합(ICMRA) 회의결과가 공개됐다. 코로나19백신 임상3상시험에 필요한 비임상시험자료 요건 및 임상시험계획서에 포함될 고려사항이 공개됐다. 임상 유효성평가와 관련해 식약처에서 제시하고 있는 임상 유효성평가를 참고하면 된다. 비임상시험과 관련하여 눈에 띄는 부분은 이상적으로는 영장류 면역 후 공격 (접종) 시험(animal challenge study) 자료가 필요하지만, 각 사례별로 영장류 animal challenge study자료가 없어도 감염동물모델인 햄스터, 페렛, 형질전환 마우스 등에서의 animal challenge study 자료가 있으면 과학적 근거를 종합적으로 고려해 임상 3상시험이 가능하다고 제시했다.
6월 30일 공개된 미국 FDA 지침에 따르면 품목허가를 받기 위해서는 개발된 코로나19 백신이 예방접종을 받은 사람의 최소 50%에서 질병을 예방하거나 중증도를 감소시켜야 한다. 이차 유효성평가변수, 안전성평가변수 등에 대한 자세한 가이드가 제시돼 있다.
코로나19 백신으로 품목허가를 받기 위하여 최소 50% 확진수를 줄일 수 있는 방어효과를 나타내는 백신의 임상 면역반응의 종류와 반응의 세기는 어떻게 예측가능할까? 이를 위해선 방어효과와 상관성을 보이는 면역반응(Immunological Correlates of Protection, ICP)을 살펴볼 필요가 있다.
ICP를 살펴보기 위해선 △동물에서 중화항체가 등 면역반응과 동물 공격접종시험에서 상관성을 확인할 수 있어야 하며 △동물에서의 중화항체가 등 면역반응과 사람에서의 중화항체가 등 면역반응과 상관성을 확인할 수 있어야 하고 △사람에서의 중화항체가 등 면역반응과 사람에서의 방어효과와의 상관성을 임상3상시험을 통하여 확인해야 한다.
방어효과를 보이는 임상 유효성평가는 선행의 임상 1상과 2상의 중화항체가 등 면역반응과 동물 공격접종시험 및 동물 중화항체가 등 면역반응을 종합적으로 고려하여 예측할 수 있다.
임상 3상 시험에서 1차 유효성평가변수에 감염예방 효과를 임상시험대상자 중 실제 생활 환경중에서 확진자를 PCR 분자진단키트를 통하여 150번째 확진자가 나오면 백신투여군과 위약대조군에서 확신자수를 비교하여 확인한다.
임상3상시험 대상자수는 미국 모더나, 독일 바이오엔텍/미국 화이자는 30000명, 중국 캔시노는 40000명 계획 중이며, 임상시험국가는 확진자수가 많은 브라질, 미국, 남아프리카공화국, 아랍에미레이트, 러시아 등에서 임상 3상시험이 진행될 예정이다.
7월 20일 시점에서 임상3상시험에 진입하였거나(중국 시노백, 영국 옥스퍼드대/아스트라제네카, 미국 모더나, 중국 시노팜), 7월 또는 8월 가까운 시일일내에 임상3상에 진입할 것으로 예상되는(독일 바이오엔텍/미국 화이자, 중국 캔시노, 미국 이노비오) 코로나19백신의 개발진행 상황은 다음과 같다.
1. 중국 시노백 불활화백신
1) 임상 1/2상 개요(2020.4.14. 임상 승인): 임상시험대상자 744명(18~59세), 백신투여군과 위약투여군, 14일 간격 두 번 투여, 600SU/0.5ml (중용량군), 1200 SU/0.5ml (고용량군), 임상시험국가 중국
2) 임상 1/2상 안전성 유효성 평가 결과(2020.6.14. 개발자 보도자료, 학술지 게재 예정): 효과와 안전성 측면에서 긍정적인 반응 확인. 90%이상이 접종 2주가 지난 뒤(첫번째 백신 투여후 28일 후) 중화항체 형성. 심각한 부작용을 일으킨 사례도 없다.
3) 임상 3상 개요(2020.7. 임상 개시): 임상시험대상자 8870명, 2주간격 2회투여, 임상시험국가 브라질
4) 방어효과를 예측할 수 있는 과학적 근거: 과학저널 Science 게재 (2020.4.15. 공개) 영장류 공격접종시험결과로서, 백신투여군 8마리 붉은털원숭이, 대조군 4마리에서 시험이 수행되었다. 백신투여 8마리 붉은털원숭이는 코로나19에 감염되지 않았으며, 면역관련 부작용 ADE 보이지 않았다. 대조군 4마리 모두 코로나19에 가염됐고 3~7일 뒤 바이러스 양이 늘었으며, 심한 폐렴증상이 나타났다.
5) 개발자 희망사항: 코로나 백신 효과 99% 자신(2020.5.30.) 이르면 9월 코로나19에 걸릴 위험이 높은 사람들을 위해 긴급사용 승인 희망
2. 영국 옥스퍼드대/아스트라제네카 바이러스벡터 백신
1) 임상 1상 개요(2020.4.13. 임상 개시): 1회 투여, 5×1010 vp, 임상시험국가 영국
2) 임상 1상 안전성 유효성 평가 결과: 안전성, 면역원성 결과 미공개
3) 추가 임상 1/2상 개요(2020.6.24.): 임상시험대상자 2000명, 1회 또는 2회 투여, 5×1010 vp, 위약 대조임상시험, 임상시험국가 아프리카
4) 임상 1상 안전성 유효성 평가 결과(과학저널 란셋, 2020.7.20. 공개) : 중화항체의 경우 1번 접종으로 32/35명 (MNA80), 100% 중화항체(PRNT50), 2번 접종으로 모두 중화항체. 체액성 면역과 세포성 면역 유도했다. 중대한 이상반응은 관찰되지 않았다.
5) 임상 2/3상 개요: 임상시험 자원자 510명, 임상시험국가 영국
6) 임상 2/3상 안전성 유효성 평가 결과: 진행 중
7) 임상 3상 개요: 임상시험대상자 10560명(영국 8000명), 1회 투여, 5×10^10 vp, 임상시험국가 영국/브라질/남아프리카 화국/미국. 대조군 멘비오 백신(GSK, 허가된 수막구균신)
8) 방어효과를 예측할 수 있는 과학적 근거: (2020년 4월 28일 공개) 영장류 공격접종시험결과로서, 미국 국립보건연구원(NIH) 연구진들은 영국 제너연구소가 개발한 백신을 6마리 원숭이에 접종하고 코로나19 바이러스에 노출한 결과 다른 원숭이와 달리 건강한 상태를 유지했다고 밝혔다.
9) 개발자 희망사항: 이르면 2020년 9월 백신 접종을 시작할 수 있다.(2020.6.5.)
3. 중국 시노팜 불활화백신
1) 임상 1/2상(2020.4.14. 임상승인): 1120명, 28일 간격 2회 투여
2) 임상 1/2상 안전성 유효성 평가 결과: 심각한 부작용없이 백신의 안전성을 입증하였다. 시노팜 발표에 따르면 백신 접종 및 28일간 두 차례 백신이 접종된 사람을 대상으로 100% 항체 양전율을 보였다. 중화항체 구체적인 수치 안 밝혔음(2020.6.17.)
3) 임상 3상 개요(2020.6.26. 발표): 임상시험대상자 30,000명, 임상시험국가 아랍에미레이트
4) 방어효과를 예측할 수 있는 과학적 근거: 과학저널 Cell (2020.6.6. 공개) 영장류 공격접종시험결과로서, 영장류인 붉은털원숭이(rhesus macaques)에서 면역관련 부작용 ADE없이 방어효과 보였다고 보고되었다. 원숭이 외에도 마우스, 기니픽 등 공격접종시험 결과 중화항체 유도하였다.
5) 기타: 해외주재 기업에 파견나가는 중국 노동자 대상 백신 접종 시작(2020.7.)
6) 개발자 희망사항: 이르면 9월 코로나19에 걸릴 위험이 높은 사람들을 위해 긴급사용 승인 희망
4. 미국 모더나 RNA 백신
1) 임상 1상(2020.3.14. 개시): 45명, 저용량, 중용량, 고용량 각각 25 ㎍, 100 ㎍, 250 ㎍, 28일 간격으로 2회 투여
2) 임상 1상 안전성 유효성 평가 결과(과학저널 뉴잉글랜드저널오브메디신, 2020.7.14.): 임상시험 자원자 45명 중 2번째 접종을 하지 못한 3명을 뺀 42명에 대한 결과에서 모두 중화항체 형성. 중대한 이상반응은 없었다.(2020.7.14.) 임상1상시험 중간 결과 개발중인 백신 중 최초 공개: 최초 투여한 8명 임상시험자원자에서 중화항체 형성(2020.5.18.)
3) 임상 2상: 임상시험대상자 600명, 2개 용량군 50 ㎍, 100 ㎍
4) 임상 2상 안전성 유효성 평가 결과: 현재 진행 중
5) 임상 3상 개요(2020.7.27. 개시 예정): 임상시험자원자 30,000명, 1개용량군 100㎍, 임상시험국가 미국
6) 방어효과를 예측할 수 있는 과학적 근거: 동물 공격접종시험 결과로서, 마우스 공격접종시험결과 방어효과 보였다고 발표됨(2020.6.11.). 영장류 동물 공격접종시험결과 공개되지 않았다.(2020.6.11.)
7) 기타: 미국 FDA 패스트트랙 지정(2020.5.12.) 미국 FDA 패스트트랙 선정은 임상 1/2상 예비결과와 비임상 동물시험 자료를 기반으로 결정
8) 개발자 희망사항: 2020년 9월 긴급사용승인 희망
5. 독일 바이오엔텍/미국 화이자 RNA백신
1) 임상 1/2상(2020.4.28. 임상 개시): 임상시험 자원자 200명, 임상시험 후보물질 4개를 한꺼번에 개발, 3개는 2회 투여, 1개는 1회 투여, 임상시험국가 독일 및 미국
2) 임상 1/2상 안전성 유효성 평가 결과(논문공개 온라인사이트 메디알카이브, 2020.7.): BNT16sms 임상결과 회복기 혈청에서 만들어진 중화항체보다 많은 중화항체를 형성하면서 심각한 부작용도 나타내지 않았다.
3) 임상 2b/3상 개요: 임상시험대상자 30000명
4) 방어효과를 예측할 수 있는 과학적 근거: 동물시험에서 강력한 백신 효과를 증명했다. (2020.4.1. 임상승인 시 공개발표자료) 자세한 동물공격접종시험 결과 공개되지 않았다.
5) 기타: 미국 FDA 패스트트랙 지정(2020.7.15.) 미국 FDA 패스트트랙 선정은 임상 1/2상 예비결과와 비임상 동물시험 자료를 기반으로 결정
6) 개발자 희망사항: 2020년 가을에 긴급사용승인(2020.4.28.), 2020년 12월까지 코로나19 백신 승인 낙관 (2020.7.11.)
6. 중국 캔시노 바이러스벡터백신
1) 임상 1상 개요(2020.3.16.-4.2.): 임상시험자원자 108명, 1회 접종, 5×1010 vp, 1×1011 vp, (125, 250, 500) 저중고 용량군
2) 안전성 유효성 평가 결과(과학저널 란셀, 2020.5.22. 예비분석 결과): 임상시험 자원자의 50-75% 중화항체 형성(고용량군 36명 중 27명에서 중화항체 확인. 저용량과 중용량군에서 절반정도에서 중화항체가 나타났다.) 고용량군에서 고열, 접종 부위 통증, 관절 통증 등의 일부 부작용 발생
3) 임상 2상 개요(-2020.7.11.): 임상시험대상자 508명, 1회 접종, 5×1010 vp, 1×1011 vp (125, 250) 저중 용량군과 위약투여군
4) 임상 2상 안전성 및 유효성 평가(과학저널 란셋, 2020.7.20. 공개): 두 용량 모두에서 중화항체 유도되었고, T 세포반응 유도되었다. 중대한 이상반응은 관찰되지 않았다.
5) 임상 3상 개요(2020.7.13. 계획발표): 임상시험대상자 40000명, 1회 접종, 임상용량 5×1010 vp, 임상시험국가 러시아/브라질/칠레/사우디 아라비아
6) 방어효과를 예측할 수 있는 과학적 근거: 페렛 동물 공격접종시험 결과에서 방어효과를 확인하였다.(과학저널 란셋, 2020.5.22.) 영장류 동물 공격접종시험결과 공개되지 않았다.
7) 기타: 이미 군인 대상 접종(2020.6.) 중국 군 연구소인 베이징 생명공학연구소와 공동개발했는데, 중국 군사위원회는 1년간 군대내에서 사용할 수 있도록 승인. 정상적 절차에 따라 군사용 특수약물로 승인됐다.
8) 개발자 희망사항: 이르면 9월 코로나19에 걸릴 위험이 높은 사람들을 위해 긴급사용 승인 희망
7. 미국 이노비오 DNA백신
1) 임상 1/2a상 개요(2020.4.3. 임상 진입. 2020.4.28. 등록 완료): 임상시험 자원자 120명, 4주 간격 2회 접종, 임상용량 1.0 mg, 2.0 mg, 임상시험국가 미국
2) 안전성 유효성 평가 결과(2020.6.30. 과학저널 게재 예정): 백신 2회 투여후 6주에 임상시험 자원자의 94%(36명 중 34명) 중화항체 형성. 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.(2020.6.30.) 임상1상 예비결과 발표 (과학저널 네이처 커뮤니케이션스, 2020.5.20.)
3) 추가 임상 1/2상 개요(2020.6.22.): 임상시험 자원자 160명, 4주 간격 2회 접종, 임상용량 1.0 mg, 2.0 mg, 임상시험국가 대한민국
4) 추가 임상 1/2상 안전성 및 유효성 평가: 진행중
5) 임상 3상 개요(2020.7. 또는 8월 목표, 2020.5.20. 개발자 보도자료): 아직 세부내용 공개되지 않음
6) 방어효과를 예측할 수 있는 과학적 근거: 동물 공격접종시험 결과로서, 마우스 공격접종시험결과 방어효과 보였다고 발표됨(2020.6.30.). 영장류 동물 공격접종시험결과 진행중이라 밝혔다.(2020.6.30.)
7) 개발자 희망사항: 빠른 시간내에 허가받을 것이라고 생각(2020.6.30.)
전세계 규제당국에서 코로나19백신 후보물질들은 공개된 허가심사기준에 따라서 검토되며, 안전성이 가장 최우선 순위 가치이며, 효과좋은 백신이 허가되기 시작하면서, 갈수록 더 효과좋은 백신이 허가될 것으로 기대된다.
세계 최고의 품질경쟁력을 갖춘 안전하고 효과 좋은 백신이 전세계적으로 10개, 20개 이상 개발되어 코로나19로 인한 사망자수 및 확진자수를 획기적으로 감소시킬 수 있게 되기를 기대해 보겠다.