바이오마커(biomarker)는 혈액이나 체액 내에 존재하는 물질이 특정 질환 여부나 약물반응 상태 등을 객관적으로 측정할 수 있게 해주는 지표가 되는 물질이다. 수많은 체액 표지(fluid markers)가 알츠하이머병(AD)의 뇌 Aβ 병리를 표지하는 반면, 신경원섬유 엉킴의 표지는 거의 존재하지 않는다.
 
AD 병리학은 아밀로이드-타우-신경변성(ATN) 프레임워크 하의 체액 또는 영상 마커로 정의되며, 이에 따라 뇌척수액 포스포타우-181 또는 타우 PET는 타우 단백질병증을 반영한다. PET 스캔은 혈장 분석보다 더 번거롭고 비용이 많이 드는 반면, p-tau181은 탱글보다 낫지는 않더라도 아밀로이드 병리도 추적한다.

생리학적 조건에서 타우(tau)는 미세소관의 구조적 안정성의 조립 및 유지를 조절한다. 타우는 알츠하이머병 및 관련 타우병증에서 신경원섬유 엉킴으로 축적되는 불용성 필라멘트를 형성한다. 이제는 타우 단편을 포함하는 혈장 N-말단이 알츠하이머병에서 타우 침착의 바이오마커로 사용될 수 있다.

2월 17일 자 'Molecular Neurodegeneration'에 'Plasma N-terminal containing tau fragments (NTA-tau): a biomarker of tau deposition in Alzheimer's Disease 라는 제목의 논문이 출간되었다[Mol Neurodegener. 2024 Feb 17;19(1):19. PubMed.]. 

스웨덴 룬드 대학의 오스카 한손(Oskar Hansson)과 스웨덴 예테보리 대학의 후안 란테로-로드리게스(Juan Lantero-Rodriguez)가 이끄는 과학자들은 엉킴에 대한 새로운 마커인 'NTA-tau'라고 불리는 'N 말단 타우(NTA-tau)' 단편을 기술하였다.

연구자들은 플라크와 엉킴이 있는 사람들이 둘 다 없는 사람들보다 혈장 'NTA-tau'가 두 배 더 많다고 보고했다. 저자들이 발견한 것은 플라즈마 타우 신호를 거의 독점적으로 유도하는 것은 엉킴이었고 AD에서만 발견되었다. 'NTA-tau'라고 불리는 N-말단 타우 단편은 AD의 엉킴 분석에서 80%의 정확도로 타우 PET 양성인 사람을 식별했다. 다른 타우병증이 있는 사람들은 정상적인 혈장 NTA-타우를 가졌다. 게다가, 이 마커의 높은 기본 수준은 6년에 걸쳐 더 악화된 엉킴 축적, 피질 위축 및 인지 저하를 예측했다.

"이 연구는 질병에서 용해성 타우 형태의 복잡성을 다시 한 번 강조한다.”라고 인디애나폴리스 소재 인디애나 대학의 Jeff Dage가 기술하였다(아래 설명). "게다가 차등 단백질 분해 절단과 같은 번역 후 변형을 탐구하는 것이 알츠하이머병 및 치매에 대한 새로운 바이오마커 발견을 위한 추가 기회를 제공한다는 증거를 추가한다."

좋은 엉킴 표시를 찾기 위해 공동 제1저자인 Lund의 Lantero-Rodriguez와 Gemma Salvadó와 동료들은 두 개의 단일 분자 배열(Simoa) 분석법 A와 B를 개발했다. 그들은 두 가지 항체를 사용한다. 하나는 아미노산 159~163을 사용하여 만들어진 항체이다. 검출을 위해 타우를 N 말단 잔기 6~18번으로 캡처한다. 분석은 전체 길이의 단백질과 N-말단 단편을 포함하여 잔기 6~163을 포함하는 모든 타우를 포착한다. Lantero-Rodriguez는 Alzforum에 분석 B가 혈액에서 제대로 작동하지 않는다고 말했다. A 분석은 AD 스펙트럼 전반에 걸쳐 130명의 아밀로이드 양성 환자에서 타우 PET와 상관관계가 있는 CSF 및 혈장의 N 말단 단편을 포착했다(Snellman et al., 2022; Lantero-Rodriguez et al., 2023).

더 큰 인구 집단에서 'NTA-tau'를 테스트하기 위해 과학자들은 스웨덴 BioFINDER-1 및 BioFINDER-2 코호트에 속한 2226명의 노인의 CSF와 혈액 샘플, PET 및 MRI 스캔, 인지 테스트 점수를 분석했다. 이들 중 961명은 인지적으로 정상이었고, 354명은 CSF를 기준으로 아밀로이드 양성이었고, 303명은 경도 인지 장애가 있었고, 189명은 AD 치매가 있었고, 419명은 비AD MCI 또는 치매 진단을 받았다. 참가자들의 평균 연령은 약 70세였고 절반은 여성이었다.

혈장 'NTA-tau'는 특히 AD와 관련된 엉킴을 반영하는 것으로 보인다. 아밀로이드와 엉킴에 대해 양성 반응을 보인 사람들에게서만 증가했지만, 엉킴만 있었던 사람들에서는 증가하지 않았다(아래 이미지). 혈장 'NTA-tau'는 아밀로이드 PET보다 타우 PET와 더 정확하게 상관관계가 있었으며 곡선 아래 면적은 각각 0.80 및 0.67이었다. 통계적으로 아밀로이드나 위축이 아닌 엉킴이 NTA-타우 신호의 대부분을 설명했다.

AD의 후기 단계에서 혈장 'NTA-tau'는 두 배로 증가했다(아래 이미지). 이는 AD의 후기 단계에서 타우를 축적하는 영역인 측두두정엽의 엉킴 및 위축과 밀접한 관련이 있다. 혈장 'NTA-tau'가 높은 사람들은 수정된 전임상 알츠하이머 인지 복합 검사(mPACC)와 간이 정신 상태 검사(MMSE)에서 성적이 나빴다.

NTA-tau는 더 빠른 질병 진행을 예측했다. 6년 동안 혈장 NTA-타우가 가장 많은 사람들은 측두엽에 가장 많은 엉킴이 축적되었고, 피질 위축이 가장 많았으며, mPACC 또는 MMSE에서 가장 빠르게 미끄러졌다(아래 이미지). 혈장 NTA-tau의 빠른 증가는 악화된 위축 및 인지 저하와 상관관계가 있었다. Lantero-Rodriguez와 Salvadó는 혈장 NTA-tau가 임상 시험에서 빠르게 진행될 가능성이 있는 사람들을 표시하는 스크리닝 도구 역할을 하거나 항아밀로이드 면역요법이 엉킴에 어떤 영향을 미치는지 확인하기 위한 2차 결과 측정 도구 역할을 할 수 있다고 생각한다.
 

피츠버그 대학의 Tharick Pascoal은 "이 [NTA-tau] 분석은 MTBR-tau243과 같이 타우 엉킴을 더 잘 나타내는 것으로 가정되는 다른 새로운 유체 마커와 유사하게 수행되는 것으로 보인다."라고 말했다. 세인트루이스에 있는 워싱턴 대학의 Salvadó와 Kanta Horie는 이전에 엉킴이 형성될 때 CSF에서 이 타우의 미세소관 결합 영역 덩어리가 확인되었으며 타우 PET와 거의 마찬가지로 인지 기능이 약해지는 것을 추적했다고 보고했다(2022년 12월 컨퍼런스 뉴스; 2023년 8월 컨퍼런스 뉴스). MBR-tau243은 아직 혈장에서 측정되지 않았다.

혈액에서는 잔기 6~198에 걸쳐 있는 NT-1이라는 또 다른 N-말단 타우 단편도 AD의 엉킴 축적, 신경변성 및 인지 저하와 밀접한 상관관계가 있다. 해당 연구의 첫 번째 저자인 보스턴 매사추세츠 종합병원의 Jasmeer Chhatwal은 Lantero-Rodriguez와 Salvadó가 혈장 'NTA-tau'와 유사한 상관관계를 확인했다는 사실에 고무되었다. 그는 Alzforum에 "이를 통해 근본적인 생물학에 대해 더 자신감을 가지게 되었다"라고 말했다.

그럼에도 불구하고 Chhatwal이나 Horie는 'NTA-tau'이든 NT1이든 N 말단 타우가 불용성 타우를 직접 측정한다고 확신하지 않는다. 왜냐하면 이러한 조각이 신경원섬유 엉킴으로 끝나지 않기 때문이다. Chhatwal은 "시간상 상관관계가 있는 것들은 항상 동일한 생물학적 과정에 의해 추진되는 것은 아니다. Horie는 MTBR-tau243에 엉킴이 풍부하다"는 점을 지적하여 직접적인 마커가 될 수 있음을 암시했다.

엉킴에 대한 새로운 마커인 'N 말단 타우(NTA-tau)' 단편이 타우 침착의 바이오마커로 사용될 수 있기에 Aβ 병리를 표지하면서 동시에 신경원섬유 엉킴의 표지까지 사용하면 과학자들은 더욱 확신을 가지면서 알츠하이머병을 치료할 수 있을 것이다.