유전자 변이로 일어나는 희귀질환을 어떻게 치료할 것인가? 지난 11월 20일 세계 최초로 유전자 가위 크리스퍼(CRISPR)를 사용한 의약품이 영국에서 탄생했고, 8일 FDA 허가도 받았다. 미국의 버텍스 파마슈티컬스와 크리스퍼 테라퓨틱스가 공동 개발한 '캐스게비(Casgevy, exa-cel)'로 겸상적혈구병(SCD), 수혈의존성 베타지중해빈혈(TDT) 치료제로 조건부 판매 허가됐다. 미국 FDA의 허가도 해가 가기전에 나올 것으로 예상한다. 지난 4월 3일 히트뉴스에 '툴젠이 유전자가위 특허 저촉심사서 Senior가 된다, 무슨 뜻?'이라는 칼럼을 싫은 적이 있다. 다시 읽어보니 시장에서 툴젠의 주가가 계속 올라가는 이유를 분명히 알 수 있다.

유전자 융합으로 생기는 희귀질환은 어떻게 치료할 것인가? 유전자 가위로 해결하기가 어렵다. 예를 들어 'Nuclear protein in testis (NUT) midline carcinoma, NMC'로 알려진 NUT 암종은 일반적으로 머리, 목, 폐에서 발견되지만 신체의 편평 세포 어느 곳에서나 자랄 수 있는 희귀 암의 일종이다.
 
1991년 Kubonishi 등이 처음 보고했지만, 이 질환에 대한 인식은 여전히 낮고 많은 환자에서 초기에 진단을 간과한다. 왜냐하면 일년에 ~500 케이스가 발견되는 희귀 질환이고 진단 받은 지 1년 이내에 환자의 80%가 사망에 이르는 매우 공격적인 성향을 갖고 있기 때문이다. 무엇보다 최근까지 빠르게 진단하는 도구가 준비되지 않았기 때문에 진단하기가 어려웠다. 최근 NUT 면역조직화학염색을 통한 진단법이 개발돼 환자 진단이 간편하게 되어 발병률이 증가될 것으로 예상된다. 미분화된 'Head & Neck Cancers, 두경부암'의 ~20%가 진단하지 못한 NMC일 것으로 전문가들은 추정한다.
 
NUT 암종은 구체적으로 어떻게 유전자 융합이 일어났는가? 염색체 15번과 19번 사이의 유전자 융합[t(15;19)(q14;p13.1)]으로 생기는 미분화 편평 세포 암종이다. 이러한 유전적 이상으로 인해 15번 염색체의 NUT 유전자가 19번 염색체의 4(BRD4) 유전자를 포함하는 브로모도메인(bromodomain)에 융합된다. 결과적으로 BRD4-NUT 융합 종양유전자는 분화에 필요한 유전자의 전반적인 저아세틸화와 전사 억제를 초래한다. 

이노큐어테라퓨틱스는 'BRD4-NUT'를 표적하는 분해제 물질(Target Protein Degrader, TPD)이 국가신약개발사업단(단장 묵현상ㆍKDDF)이 주관하는 2023년 3차 KDDF 후보물질 단계 과제로 선정돼 협약을 체결했다고 지난 12월 7일 보도자료를 통해 밝혔다 [참조 그림1].

왜 'BRD4-NUT'을 표적으로 분해를 해야 하는가? 'BRD4-NUT'으로 융합이 되면 수퍼인핸서(super enhancer) 역할을 하여 전사(transcription)를 매우 잘 하여 공격적으로 변하기 때문이다. Brief Report(간단한 보고서)는 NMC 악성 종양을 진단하는 데 따른 어려움을 설명하고 이러한 환자를 위한 새로운 치료 옵션을 강조하기 때문에 소개한다.[https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e3182a00f41]

"36세 남자가 내원 전 3주 동안 기침과 우측 흉통을 주소로 내원하였다. 영상 연구에서 우측 폐문 종괴가 나타났고, 기관지경 생검 결과 공격적이고 미분화된 신생물이 발견되었다. 시스플라틴, 이포스파마이드, 에토포사이드의 조합을 2주기 동안 투여했지만 아무런 개선이 없었다. 반복 코어 생검에서는 국소 편평상피 분화가 나타났다. 조직학적 특징과 함께 임상적 양상을 고려할 때 NMC를 감별진단으로 고려하였다. NUT에 대한 면역조직화학적 염색은 양성이었고 이중 색상 분리 형광 in situ 하이브리드화에서는 BRD4-NUT 재배열이 입증되어 NMC 진단이 확인되었다. 우리 환자는 이후 새로운 경구 생체 이용 가능 브로모도메인 및 추가 말단 억제제(Brd inhibitor)인 GSK525762(NCT01587703)의 1상 임상 시험에 등록되었다."
 
이 간단한 보고서에 언급한 GSK525762(Molibresib) 외에도 ZEN003694(Talzoparib), TEN-010의 Brd inhibitor를 임상시험 하였지만 모두 실패하였다. 최근 2019에 HDAC/PI3K 저해제인 'Fimepinostat mesylate'로 임상 1상을 완료하였지만 더 이상 진전이 없다. 그러기에 'BRD4-NUT'를 표적하는 분해제 물질(TPD) 개발이 NMC 치료를 위한 최선의 선택이다. 소아희귀질환  치료제로  PRV(우선심사  바우처) 신청이  가능하다는 장점을 가지고 있다.

이 질병에 대한 인식을 높이고 이 질병의 원인과 치료 방법에 대해 자세히 알아보기 위해 국제 NUT 암종 등록소(International NUT Carcinoma Registry)가 만들어져 활동하고 있다[https://nc-registry.org/]. 해마다 ASCO에서 이 단체의 보고서를 수록하고 있다[그림 2]. 이노큐어의 TPD가 치료제 부재로 고통받는 NMC 환자들 및 가족들에게 새 희망이 되는 혁신적 치료제가 되기를 위해 열심히 노력할 것이다.