FDA가 현재 두 개의 아밀로이드 플라크 제거 항체를 치료제로 승인함에 따라 알츠하이머 연구자들은 아밀로이드 제거가 뇌에 어떤 영향을 미치는지 더 깊이 연구하고 있다. 3월 28일부터 4월 1일까지 스웨덴 고텐버그에서 개최된 "AD/PD 2023"에서 Eli Lilly와 Roche의 과학자들은 도나네맙과 간테네루맙이 타우, 신경염증 및 신경변성의 'downstream 바이오마커'에 미치는 수많은 효과를 보고했다.
 
연구자들은 또한 앞을 내다보고 미래지향적인 질문을 던진다. 경제 문제 때문에 어떤 사회도 영원히 면역 요법을 유지하거나 감당할 수 없다. 아밀로이드 면역 요법의 가장 큰 문제는 약을 복용한 지 몇 년이 지난 후 플라크가 완전히 제거되고 환자가 치료를 중단한 후 1년, 2년 또는 5년 후에 일어날 일을 예상하는 것이다. 플라크가 다시 돌아 올까? 더 중요한 질문은 작은 임상적 효과가 안정적으로 유지될 것인가, 사라질 것인가, 아니면 더 좋아질 것인가?

라스베가스 네바다 대학의 제프리 커밍스(Jeffrey Cummings) 교수는 고텐버그에서 "disease-modifying(증상 치료제) 요법을 사용하면 시간이 지남에 따라 증상의 진행 지연이 더 커질 것"이라고 말했다. 다른 사람들도 이것을 예측했지만 지금까지는 실제 데이터가 부족하다.

고텐버그에서 발표는 그러한 미래에 대한 초기의 작은 가능성을 제공했다. Lilly의 Cynthia Evans는 'Donanemab Phase 2 Trailblazer 연구'에서 장기 연장(long-term extension) 데이터를 발표했다. 원래 임상연구에는 257명이 등록했으며 이 중 131명은 도나네맙을, 126명은 위약을 18개월 연구 기간동안 복용했다. 1년 이상의 긴 공백 기간을 지난 후 참가자들이 후속 평가를 위해 다시 초대되었다. 후속 평가에는 도나네맙 코호트에서 17명, 위약군에서 43명만이 다시 참여했다. 에반스는 생존자 편향을 인정하면서 그렇지 않은 사람들보다 더 건강하고 질병이 덜 진행된 경향이 있다고 지적했다. 즉, 이 데이터는 아밀로이드 제거 후 일부에서 질병이 어떻게 진행되는지에 대한 힌트를 제공한다.
 

치료를 받은 17명의 참가자 중 아밀로이드 플라크는 시험 기간 동안 109에서 26센티로이드로 떨어졌으며, 이는 아밀로이드 음성으로 분류되는 값과 비슷하다. 치료를 중단한 동안, 플라크는 연간 약 4 센티로이드의 비율로 재 축적되었다. 이 값은 초기 AD 상태 환자들의 플라크 축적 속도와 유사하다. iADRS 및 CDR-SB로 측정한 임상적 이점은 위약을 투여받은 43명과 비교하여 약간의 차이가 계속되는 투여 중단 기간 동안 지속되었다.

한편, 엉킨 플라크 축적 속도는 도나네맙 치료 동안 전두엽 피질에서 60%까지 느려졌고 신피질에서는 다소 적었다. 시험 종료 18개월 후, 도나네맙을 투여받은 사람들에게서 이 느린 속도로 엉킴이 계속 축적되었다. 비교 대상으로 이전 위약 그룹의 타우 PET 데이터는 없었지만 결과는 지속적인 이점을 암시한다.

흥미롭게도 혈장 p-tau217은 탱글과 다른 프로파일을 보여주었다. 치료 기간 동안 p-tau217는 약 20% 감소되었고 그 이후 18개월 동안 비슷한 수준을 유지하였다. 이는 p-tau217가 엉킴보다는 플라크를 더 많이 반영하기 때문이다.

Evans 박사는 진행 중인 도나네맙 3상 장기연구는 참가자들이 투여중단 없이, 치료 그룹의 'unblinding' 없이, 더 많은 'tau PET 데이터'를 지속하면서 장기 투여에 참여할 것이기 때문에 치료제의 장기효과의 결과를 제공할 것이라고 언급했다. 해당 연구의 'Top-line' 결과는 6월에 나올 것으로 예상되지만 ‘Long Term Effective, LTE’ 데이터는 아직도 몇 년이 지나야 나온다.

이러한 데이터를 보완하기 위해 스위스 Neurimmune의 Roger Nitsch 박사는 'Aducanumab의 Phase 1b Prime 연장 연구'의 4년간 진행한 결과를 발표했다. Nitsch 박사는 이 결과가 앞으로 논의될 최초의 4년 면역 요법 데이터라고 언급했다. Biogen은 5년 전 이 임상시험의 3년 데이터를 보여주었고, 그 이후 소수의 Prime 참가자는 Biogen의 진행 중인 Embark 연장 임상시험에 합류했으며, 그들 중 일부는 현재 10년 치료 기간에 접근하고 있다.
 
Prime 연장 연구에서 위약군은 초기 1mg/kg 치료군과 마찬가지로 저용량인 3mg/kg aducanumab으로 전환되었다. 3, 6 및 10mg/kg의 다른 치료군은 연장 기간 내내 해당 용량을 유지했다. 4년 동안 연구에 남아 있는 참가자의 수는 치료 그룹당 약 12명이었다.

데이터는 작지만 선량별로 명확하게 구분되며 낮은 선량의 데이터는 CDR-SB에서 계속해서 가파르게 감소한다. 대조적으로, 10mg/kg을 복용한 18명은 다른 그룹보다 더 많은 아밀로이드를 제거했으며, 그들의 CDR-SB 점수는 4년차에 안정되는 것처럼 보이는 더 얕은 궤적으로 평준화되었다. 연구 종료 시 최고 용량 그룹은 최저 용량 그룹보다 CDR-SB에서 4.5점 더 높은 점수를 받았다. Nitsch 박사는 더 높은 용량과 치료 기간으로 임상 결과가 개선된다고 결론지었다.

Nitsch 박사는 이 데이터는 3단계로 진행될 수 있는 아밀로이드 면역 요법 모델을 연상시킨다고 생각한다. 12~18개월의 아밀로이드 제거, 그 다음 신경 독성을 줄이는 단계(치료되지 않은 환자에 비해 바이오마커가 더 천천히 악화됨), 마지막으로 안정화 단계 인지 저하가 평준화될 수 있는 3단계이다. 이 모델에서 '아밀로이드 cascade'를 중단하면 신경아교증이 뒤로 미루어지고 저항성 메커니즘이 시작되며 기억력이 회복될 수 있다는 주장이다.

미래의 데이터는 노화된 뇌에 그러한 능력이 있는지 여부를 판단하는 데 도움이 될 것이다. Nitsch 박사는 현재까지 6000명 이상의 사람들이 aducanumab, donanemab 및 lecanemab 임상시험에 참여했다고 언급했다. 그들 중 많은 사람들이 현재 장기 확장 연구에 참여하고 있다.
 
또한 'AHEAD 3-45', 'DIAN Tau NexGen' 및 'Trailblazer-Alz3'와 같은 2차 예방 연구에 이미 수천 명이 더 등록되었다. 그러기에 아밀로이드 항체치료제 분야는 곧 장기적인 치료 장점에 대한 보다 구체적인 답을 갖게 될 것이다.

아밀로이드 플라크를 제거하면 누가 효과를 볼까? 아밀로이드 플라크를 제거하면 downstream 타우 및 신경염증 마커가 정상화된다. 플라크의 완전한 제거는 인지적 회복에 매우 중요하다. 알츠하이머 치매의 3분의 2가 여성이다. 지금까지 엉킴이 많은 주로 폐경기 여성들이 가장 적은 혜택을 받았다. 이제 어머니들이 혜택을 받을 시기가 오는 것 같다.