의약품의 개발은 대중이 사용할 수 있는 의약품에서 특정 질환에 특화된 약제로 세분화하며 발전해왔다. 이같은 과정이 현재는 정밀의료라는 이름으로 더욱 강화돼 개인이 가지고 있는 유전적 형질을 파악해 표적할 수 있는 항암제가 개발되기도 했다.

개인의 유전체 정보에 기반한 환자 맞춤형 정밀의학 치료제 중 대표적으로 주목받은 약제가 '암종 불문 항암제'인 바이엘코리아의 비트락비(성분 라로트렉티닙)다. 이름부터 흥미롭듯 NTRK 유전자 융합으로 인해 발병하는 모든 고형암을 치료할 수 있다.

비트락비의 등장으로 치료 옵션이 제한적이었던 희귀 암환자들은 유전자 검사를 통해 융합 유전자 존재 여부를 확인하고, 전문의는 이에 맞춰 생존 가능성을 높이고 부작용은 적은 치료법을 선택할 수 있게 됐다.

히트뉴스는 바이엘 코리아에서 종양학 분야의 의학 자문을 담당하고 있는 배주희 Medical Advisor와의 인터뷰를 통해 비트락비의 특징, 주요 임상 결과의 의미에 대해 들어보고 앞으로 정밀의학이 가져올 항암 치료의 변화를 전망해 봤다.

 #Chap1. NTRK 융합 유전자와 '비트락비' 
#암종불문 #유전자융합 #NTRK
#Ultra-rare #정밀의학 #록소

"네 그렇습니다. 우선 암종 불문 암의 유형이나 시작된 위치에 관계없이 암의 유전자 및 분자적 특징을 기반으로 암을 치료하기 위해 약물 또는 기타 물질을 사용하는 치료제입니다. 

EGFR, HER2과 같이 특정 유전자를 표적으로 하는 약제들은 있었는데, 차이점은 기존 표적항암제는 폐암, 또는 유방암 약과 같이 암종이 한정돼 있었습니다. 

현재는 암종 불문 항암제는 말 그대로 특정 유전자만 있으면 이런 암종에 제한없이 특정 유전자만 가지고 있으면 치료가 가능한 항암제가 됐습니다."

"유전자 융합이란 쉽게 말해 두 개의 유전자가 합쳐진 것입니다. 우리 몸 안에 있는 유전자들은 한 곳에 고정돼 있는 것이 아니라 구조적으로 끊임없이 재배열을 합니다. 

이러한 재배열의 과정에서 오류(error)가 일어나면 원래 만나야 하는 유전자들이 아니라 전혀 다른 유전자끼리 병치가 돼 하이브리드 형태의 유전자가 만들어집니다. 이것을 유전자 융합이라고 합니다." 

"큰 틀에서 보면 이것도 유전자 융합도 일종의 유전자의 돌연변이라고 볼 수 있습니다. 구분되는 점은 EGFR 변이와 같이 변이(mutation)는 하나의 단일 유전자가 모양이 바뀌는 것이고, 융합(fusion)은 두 개의 다른 유전자가 만나서 병합되는 것이죠."

"NTRK 유전자 융합은 NTRK 유전자가 연관성이 없는 다른 유전자와 융합돼 변이된 TRK 단백질을 생성할 때 발생합니다. TRK 융합 단백질이라고도 불리는 변이된 단백질은 지속적으로 활성화 또는 과발현돼 연쇄적인 신호전달을 유발하며 세포의 성장과 생장을 촉진하는 발암 역할을 합니다."

"비트락비는 Ultra-rare disease, 즉 극희귀질환 치료제입니다. 일반적인 희귀질환보다도 더 발병율이 낮다는 의미죠. 하지만 NTRK 유전자 융합은 특정 장기에 국한돼 있지 않고 신체의 어느 부위에서든 종양을 유발할 수 있기 때문에 성인 및 소아의 다양한 고형암종에서 발견된다는 특징이 있습니다.

또한 폐암, 대장암과 같이 일반적으로 많이 발생하는 암종에서는 발병률이 1% 이하로 매우 낮고, 육종, 침샘암과 같은 희귀암에서는 이보다는 흔하게 발견됩니다. 특히 분비성암의 경우 거의 대부분에서 발현된다는 보고도 있습니다. 이런 특징은 성인과 소아에서 유사하게 나타납니다."

"항암 분야에서 바이엘이 주목하고 있는 분야는 종양 성장과 전이에 관여하는 발암인자에 표적하는 정밀의학(precision medicine) 분야로 비트락비가 그 필두라고 할 수 있습니다. 

물론 비트락비는 희귀 유전자에 대한 표적 물질을 연구하는 록소(LOXO)라는 제약사와의 협업으로 개발됐습니다.하지만 이렇게 극소수의 환자에서 나타나는 종양에 회사가 투자를 결정하는 것은 결코 쉽지 않습니다. 

현재 바이엘은 NTRK 융합을 비롯해 다른 희귀 암종에 연구를 진행하고 있고, 이렇게 소수의 환자들에게 주목하고 치료제를 개발하고 있다는 점은 개인적으로 매우 높게 평가돼야 한다고 생각합니다."

 #Chap2. 가장 광범위하고 오랜 기간 연구된 TRK 억제제 
#Oncogenic Driver #OS #4년이상
#늘어나는 #CR #뇌전이 #폐암

"네, 비트락비가 처음 FDA 허가를 받을 당시, 3개 임상에 참여한 환자 55명의 통합 분석 데이터가 기반이 됐습니다. 이후 추가적인 임상 등록이 계속돼 최근 2021년 cut-off 데이터 기준으로 164명까지 확대됐고, 지금까지도 4년 이상 추적 관찰되고 있습니다.

비트락비가 55명이라는 적은 환자를 대상으로 이뤄진 통합 분석으로 허가를 받을 수 있었던 것은 NTRK 융합이 다른 유전자 변이와는 배타적으로 발생한다고 알려져 있는 주요한 oncogenic driver로써, 여기에만 선택적으로 작용하는 기전을 가진 비트락비가 보여주는 확고한 결과값이 있었기 때문입니다.

소아암 환자들을 대상으로 한 코호트(SCOUT), 성인 대상 코호트, 그리고 청소년과 성인이 모집된 코호트(NAVIGATE)까지 3개의 연구에서 모여진 환자가 처음에 55명 밖에 되지 않고 암종도 매우 다양했지만, 중요한 것은 높은 객관적 반응율(ORR)이었습니다.

약 80%의 환자에서 반응이 있었고, 이후 분석된 데이타에서 소아 환자에서는 90% 이상의 반응율이 나타났습니다. 뿐만 아니라 안전성 프로파일 또한 매우 양호했죠. 대부분 경증(mild)으로, 비트락비와 관련된 이상반응(TRAE)으로 인해 치료를 중단한 사례나 용량을 조절한 환자는 거의 없었습니다."

"이 부분이 비트락비의 가장 큰 장점이라고 생각합니다. 기존의 TKI들도 반응률(response rate)은 높은 편이지만 그래프 상으로 보면, 전체생존(OS)은 결국 떨어집니다. 반대로 면역항암제는 반응률은 낮지만 반응이 있는 환자에서는 OS가 높은 양상을 보입니다.
 
그러나 비트락비는 TKI와 같이 반응률도 매우 높고, 4년 이상의 추적관찰에서도 mOS에 도달하지 않았다. 그래프 상 보면, OS 데이터가 long tail을 보이며 장기간 유지되고 있는 것을 볼 수 있습니다.
 
한 가지 강조할 수 있는 것은 전체생존기간도 길지만, 암이 보이지 않는 완전관해의 환자 비율이 높다는 것입니다. 2017년 cut-off에서 CR 비율은 16.4%였는데, 추적 기간이 길어질수록 CR 환자들의 비율도 함께 늘고 있습니다.

최신 데이터인 2021년 cut-off 기준으로 30%까지 CR이 나타나는데 이것은 매우 고무적인 수치죠. 환자가 치료를 할수록 반응률과 관해율, 그리고 생존율까지 점진적으로 향상되는 것은 기존의 표적치료제에서 보기 어려웠던 부분입니다." 

"앞서 얘기했듯이, NTRK 융합 자체가 확실한 발암의 원인(oncogenic driver)이기 때문입니다. 비트락비는 NTRK만을 매우 선택적으로 표적하도록 설계됐기 때문에 더 높은 효과가 나타난다고 생각합니다." 

"먼저 전세계적으로 보았을 때, NGS 검사가 충분히 활성화되지 않은 것이 사실입니다. 환자들이 진단받았을 때, NGS 검사를 처음부터 시행하기에는 비용이나 접근성에 아직까지 장벽이 있습니다. 하지만 한국의 경우 NGS 검사가 건강보험 급여가 적용되고 있기 때문에 미국이나 일본, 호주 등 다른 선진국에 비해서도 그 장벽이 낮은편입니다. 그럼에도 불구하고 여전히 많은 환자들이 접근하기 쉽지 않습니다.

한국에서 지금까지 NTRK을 발견하고 비트락비의 치료를 받은 환자들을 살펴보면 이 중 70% 이상은 진단 당시 대부분 2차, 3차 치료까지 받고 더 이상 사용할 수 있는 약제가 없어 NGS 검사를 해서 NTRK 유전자를 발견한 경우입니다. 특히 유병율이 높고 다른 유전자 변이가 많이 나타나는 암종에서 NGS 검사까지 가는데 많은 시간이 소요되기도 합니다.

그럼에도 불구하고, NTRK 유전장 융합은 매우 희귀하지만 모든 암종에서 나타날 수 있고, 무엇보다 발견될 경우 비트락비와 같은 반응률이 높고 생존율 개선이 가능한 치료를 할 수 있기 때문에 보다 조기 단계에서 NGS 검사의 필요성과 유용성에 대해서 알리는 노력이 필요하다고 생각합니다."

"대부분의 암종에서 뇌에 전이가 되면 생존율이나 반응률, 무진행 생존기간(PFS) 등, 효과를 평가하는 대부분의 지표들이 떨어집니다. 그런데 비트락비는 뇌혈관장벽(BBB, blood-brain barrier)을 통과하기 때문에 뇌에서 활동성이 좋고, 전이 여부에 관계없이 매우 일관된 종양 반응을 나타내고 있습니다.

관련해 가장 최신 자료인 올해 ESMO 발표 데이터를 말씀드리면, 전체 164명의 환자에서 나타난 ORR은 74%였는데, 이 중 CNS 전이가 있는 환자 14명을 따로 분석했을 때 ORR은 86%였습니다. 이것은 비전이 환자 67%를 상회하는 수치로, 매우 고무적인 성과죠." 

"다양한 치료제가 개발됐음에도 불구하고 아직까지 여전히 생존 이점(survival benefit)이 낮은 폐암에 대한 데이터를 소개하고 싶습니다. 폐암은 발병율이 높고 환자수도 계속 증가 중이지만 5년 생존율이 20% 미만일 정도로 아직까지 미충족 의료 요구(unmet needs)가 높은 암종이죠.
 
이번 세계폐암학회에서 발표된 비트락비의 폐암 환자 대상 하위 분석 결과를 보면, 73%의 환자가 이전에 최소 2가지 이상 치료를 받은 폐암 환자들이었음에도 불구하고 ORR은 무려 87%에 달했습니다. mOS는 40.7개월로, 추적기간 중앙값 2년 시점에서 반응지속기간(DOR)의 중앙값은 여전히 미도달 상태입니다. 

앞서 CNS 전이 환자에서도 매우 높은 반응이 나타났는데, 폐암이 뇌전이가 많이 된다는 점을 고려하면 이러한 환자에서 비트락비는 매우 긍정적인 치료 결과를 기대할 수 있는 치료제입니다."

 #Chap3. 생후 28일부터 사용 가능한 '암종 불문 항암제' 
#생후28일 #반감기 #3시간
#드믄부작용 #NCCN 2A #NGS

"비트락비의 임상시험에는 4주 이상의 환자들이 포함됐고 실제 이때부터 사용한 영아들에 대한 보고도 있습니다. 한국의 경우도 생후 6~7주차부터 사용한 환아들이 있습니다.

먼저 기전적인 측면에서 말씀드리면 비트락비는 오프 타겟(off-target), 즉 NTRK 이외의 키나아제(kinase)와는 활성을 피하도록 아주 합리적으로 설계됐습니다. 이에 따라 다른 곳에 영향을 미치지 않기 때문에 부작용이 적습니다. 

또 다른 이유는 짧은 반감기입니다. 비트락비는 반감기가 3시간 밖에 되지 않기 때문에 체내에 오래 머물지 않고 빠르게 배출돼 하루 2번 복용합니다. 마지막으로 캡슐 외에 시럽 제형이 있어서 소아들도 복용에 큰 어려움 없이 투약이 가능합니다."

"현재 한국에서 소아환자를 포함 수 십여명 정도의 환자가 비트락비로 치료 중인데 '피곤하다' 정도의 경미한 부작용 이외에 Grade 3 이상의 부작용은 아직까지 보고된 바가 없습니다. 

연구 데이터를 봐도 20% 정도에서 Grade 3 이상이 보고된 사례가 있는데, 대부분 성인에서 간 수치(AST, ALT) 상승이 대부분이고 국내 치료환자 중에서도 이상반응으로 인한 치료 중단 사례나 용량조절 사례는 아직 보고되지 않았습니다. 

소아환자들 중 임상에 들어간 환자는 수년간 복용중인 환자들도 있고, 이제 몇 달 정도 사용한 환자들도 있습니다. 소아 환자에 부작용이 심하다면 효과가 아무리 좋아도 장기간 복용하는 것은 힘들 것입니다. 이미 임상에서도 4년이상을 추적관찰을 하고 있지만 부작용으로 인한 중단 사례는 거의 없었습니다."

"비트락비는 지난 4월 1일부터 NTRK 유전자 융합이 확인된 소아 및 성인 환자에게 건강보험급여가 적용되고 있습니다. 하지만 모든 암종에 대해서 급여가 적용되는 것은 아닙니다. NCCN 가이드라인에서 2A로 지정하는 암종에 한해서 급여가 인정되기 때문에 현재 17개 암종만 가능합니다.

예를 들어 전립선암이나 방광암, 자궁암과 같은 생식기암은 NCCN에서 2B로 분류되기 때문에 이 환자들은 NTRK가 발견돼도 급여로 비트락비를 치료하기 어렵습니다. 실제로 한국에서 전립선암 환자인데 NTRK 유전자 융합이 확인됐는데도 비급여로 인해 화학요법(chemotherapy) 치료를 하고 있는 분도 계십니다.
 
소아암의 경우도 NCCN 가이드라인을 따르지는 않습니다. 예를 들면 신장종(nephroma)은 연간 2~3명 정도 발생하는 극희귀 암종인데 NTRK 발현율이 높습니다. 신장종과 함께 기타(others)로 구분되는 몇 가지 암은 NTRK가 발견되도 급여가 인정되지 않기 때문에 아직까지 의료적 미충적 수요가 완전히 해소됐다고 말하기가 어렵습니다.  다행히 아직까지 소아에서는 비급여로 치료하는 사례가 없지만 발생하기 전에 방지해야할 것이라고 보고, 학계와 함께 노력 중입니다."

"네, 만약 암을 진단받고 특정 유전자가 발견되지 않거나 적절한 치료법이 없다면 특히 드물게 나타나는 암종이라면 NGS 검사를 받아보도록 권장하고 싶습니다. 

또 이전에 다른 치료를 받았던 환자라고 하더라도 새로운 변이나 융합이 나타날 수도 있으니 의심해보길 바랍니다. 효과가 좋은 치료가 적절한 때에 이뤄지기 위해서는 무엇보다 빠른 진단이 중요합니다." 

바이엘코리아의 NTRK 유전자 융합 고형암 환자 치료제인 비트락비(성분 라로트렉티닙)는 국내에서 2020년 5월 식약처로부터 액제와 캡슐 100mg, 25mg 품목을 허가받았다.

비트락비는 종양세포주에서 세포의 증식과 분열을 촉진해 발암인자 역할을 하는 변이성 TRK 융합 단백질을 억제시키는 기전으로 작용하며 NTRK 유전자 융합을 보유한 환자의 체내 TRK 융합 단백질에 대한 높은 선택적 억제 효과가 확인됐다.

비트락비는 2022년 4월 1일부터 NTRK 유전자 융합이 확인된 소아 및 성인 환자에게 건강보험급여가 적용되고 있다. 

'알려진 획득 내성 돌연변이가 없이 NTRK 유전자융합을 보유한 성인 및 소아의 고형암'이 그 대상으로 이 중 '국소진행성, 전이성 또는 수술적 절제 시중증 이환의 가능성이 높으며 기존 치료제(혹은 치료 요법) 이후 진행됐거나 현재 이용 가능한 적합한 치료제가 없는 환자'의 1차 이상 치료가 급여 기준이다.

다만 고형암 중 NCCN 가이드라인에서 카테고리 2A 이상의 암종으로 한정되며, 이에 따라 아래의 17개 암종에만 비트락비의 급여가 인정되고 있다.

폐암, 위암, 식도암, 소장암, 간담도암, 췌장암, 흑색종, 연부조직육종, GIST, 대장암, 직장암, 유방암, 난소암, 나팔관암, 원발성복막암, 두경부암, 조직구신생물 등이다.