개발전 치료효과·투여방법·치료목적·안전성 고려해야
식약처, 복합제 임상시험 가이드라인 개정
국내 제약업계에서 이미 허가된 단일제를 조합한 복합제 개발이 활발한 가운데 식약처는 복합제 임상시험시 고려 사항 등을 정리해 제약업계에 안내했다.
식품의약품안전처는 임상적 안전성·유효성 개선을 목적으로 의약품 복합제 개발이 활발히 진행되고 있다며, 이미 허가받은 단일제를 이용해 복합제를 개발하려는 제약업계, 임상시험자에게 새로운 복합제 임상시험 설계시 고려해야 할 사항을 정리한 '복합제 임상시험 가이드라인'을 개정했다고 밝혔다.
식약처는 복합제 개발 전에 치료효과(유효성, 안전성), 투여 방법, 치료 목적, 안전성 등을 고려해야 한다고 당부했다
복합제의 투여목적에 따라 임상시험의 대상자, 임상설계, 주요 평가항목, 고려사항이 달라지므로, 신청 효능효과, 용법용량, 치료목적 등을 명확히 하고 이에 부합되도록 임상시험을 설계해야 한다고 강조했다.
특히 식약처는 복합제 개발시 임상개발 형태가 다양하므로 임상시험 설계 시 식약처 담당부서와 상의할 것을 권고한다고 밝혔다.
복합제 임상시험 성적에 관한 자료는 △병용 투여에 대한 약동학적 약물상호작용 자료 △복합제에 대한 생체이용률 자료 △단일제 대비 복합제(또는 병용 투여)에 대한 용량-반응 관계 자료 △ 단일제 대비 복합제(또는 병용 투여) 투여시 안전성 유효성 비교 자료 등이 필요하다고 식약처는 가이드라인을 통해 설명했다.
식약처 가이드라인에 따른 복합제 개발 관련 Q&A
Q. 복합제를 개발해 허가받고자 할 경우 제출자료는?
A. '의약품의 품목허가‧신고‧심사규정'(식약처 고시) 제5조제1항 및 별표1의 Ⅱ. 자료제출의약품 중 3. 유효성분의 새로운 조성(단일제 → 복합제)에 따라 △
기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료 △품질에 관한 자료 △안정성에 관한 자료 △독성에 관한 자료 △효력시험자료 △임상시험성적에 관한 자료 △ 외국의 사용현황 △국내 유사제품과의 비교검토 등의 자료를 제출해야 한다.
Q. 기허가 단일제로 복합제 개발시 독성시험을 어떻게 실시하나? 다수의 병용처방 사례가 있을 경우, 독성시험을 면제받을 수 있나?
A. 일반적으로 복합제에 대한 독성에 관한 자료는 의약품등의 독성시험기준'(식약처 고시) [별표12] 복합제의 제제별 독성시험방법에 적합한 자료를 제출해야 하나 ① 단일제의 효능효과 및 용법용량에서 개별 성분의 병용요법에 대해 허가되었거나 신고된 경우, 또는 ② 임상문헌을 통해 사람에서의 병용 투여 경험이 충분하고 유의한 독성학적 우려가 없음이 입증된 경우에는 자료제출이 면제가능하다.
Q. 기허가 단일제로 복합제 개발시, 주성분 간에 임상적으로 유의한 약물상호 작용이 존재한다면 허가에 필요한 시험은?
A. 복합제 성분 간에 임상적으로 유의한 약물상호작용이 존재한다면, 배합에 대한 타당성을 우선적으로 다시 검증하고, 타당한 경우 치료적 탐색임상시험 등을 통하여 용법·용량을 새로 설정해야 한다.
또한, 용량-반응 시험을 통해 선정된 복합제 용량을 근거로 치료적 확증시험을 수행해야 한다. 경우에 따라서는 용량-반응 시험과 치료적 확증시험을 동시에 수행하는 디자인으로 임상시험이 진행될 수 있다.
Q. 기허가 단일제로 복합제를 개발하고자 하는 경우 약리시험을 면제받을 수 있나?
A. '의약품의 품목허가‧신고‧심사규정'(식약처 고시) 제28조제4항에 의거, 개개 주성분의 기허가 사항과 동일한 효능효과 범위 내에서 복합제를 개발하는 경우 약리시험 자료 제출이 면제될 수 있다.
Q. 기허가된 단일제로 복합제를 개발한 경우, 그 효능·효과는 두 단일제의 효능·효과 각각에 대해 허가받을 수 있나?
A. 원칙적으로 복합제(또는 병용 투여)로 수행한 임상시험(치료적확증 임상시험 등)을 통해 복합제의 안전성과 유효성이 입증된 효능·효과만에 대해 허가받을 수 있다.
Q. 기허가 단일제로 복합제를 개발한 경우, 일차요법으로 허가받을 수 있나?
A. 복합제 개개 주성분들의 작용기전, 임상적으로 권장되는 치료법 등을 고려하여 일차요법으로의 복합제 개발 타당성이 먼저 입증되어야 하며, 임상시험 설계시, 신청 적응증, 대상환자군의 선정기준, 윤리상의 문제 등을 충분히 고려해야 한다.
목표 치료효과에 도달하기 위해 초기부터 복합제 투여가 필요한 환자를 대상으로 치료적확증 임상시험을 수행해 안전성과 유효성이 입증된 경우에 가능하다.
Q. 저함량 제제 신청시 복합제와의 생체이용률 비교시험자료로서 대체할 수 있는 자료는?
A. 조성이 다른 여러 함량 복합제를 신청하는 경우, 고함량 복합제에 대해 생체 이용률 비교시험을 수행하고 고함량 제제와 주성분 및 첨가제의 원료약품및 그 분량이 유사한 저함량의 제제의 경우 비교용출시험자료를 제출할 수 있다.
Q. 기허가된 단일제로 복합제를 개발한 경우, 각 단일제의 용법·용량 범위 내에서 임의대로 유효성분의 조성(배합비율)을 배합해 설정할 수 있나?
A. 복합제는 임상시험자료 등 근거자료를 통하여 병용 투여 및 그 조성(배합비율)의 타당성이 우선적으로 입증되어야 한다. 치료적확증 임상시험 이외에 복합제 유효성분 간의 상호작용을 평가하기 위한 임상약리시험이 요구될 수 있으며, 용법용량 및 조성(배합비율)에 대한 타당한 근거자료로서 치료적탐색 임상시험이 요구될 수 있다.
Q. 서방성 복합제에 대한 임상시험 설계시 추가로 고려해야할 사항은?
A. 서방성 복합제는 장시간에 걸쳐 방출되도록 설계된 제제이므로 음식물의 영향을 배제할 수 없다. 따라서 단회 투여 시 식이영향 평가시험을 추가로 실시하여야 하며, 이때 공복조건과 식사조건을 비교함으로써 식사의 영항을 평가한다.
식이영향에 대한 평가자료를 토대로, 시험약에 대한 적절한 용법을 설정한 후 이를 토대로 임상시험을 수행할 수 있다.
Q. 기허가된 단일제와 복합제의 용법용량이 상이한 경우(예 : 단일제의 용법용량이 서로 상이해 한 성분을 서방화하는 경우), 허가에 필요한 시험은?
A. 복합제 투여에 대한 안전성‧유효성 시험 및 기허가된 단일제와 복합제의 용법 용량이 상이하게 설정된 해당 주성분의 새로운 용법용량에 대한 안전성‧유효성 시험을 추가로 실시해야 한다.