분석 | 원료의약품 불순물 유전독성 자료제출 의무화가 산업에 미치는 감춰진 영향 

원료의약품에서 불순물과 유연물질의 용어 구분은 어렵다. 영어로는 impurities다. 대한약전은 impurities의 우리말 표현을 예전에는 불순물로 하였다가 그 부정적 뉘앙스 때문에 유연물질로 바꾸었다.

최근 식약처 가이드라인, 설명자료 등을 볼 때 impurities를 불순물로 표현하기로 한 것 같다. 금속불순물(Elemental impurities)처럼 impurities가 불순물로 표현하는 것이 무난하기 때문이기도 하지만 불순물에 대한 부정적 인식이 커지고 있는 여론의 영향도 작지 않아 보인다.

impurities에 대한 부정적 여론을 언급하는 것은 정책입안자들이 impurities 관련 새로운 규제를 도입할 때 여론의 영향으로 객관적인 자세를 견지하지 못할 수 있다는 우려 때문이다.

9월30일부터 시행되는 '원료의약품 불순물 유전독성 자료제출 의무화'가 이러한 우려를 현실화시키는 사례가 되지 않을까 염려된다.
 
일단, 규제의 목적이 너무 친여론적인데다, 이행의 책임을 전적으로 회사에게 맡기고 있는 탓이다.

개정고시에 따르면 제약사는 오는 30일부터 의약품 허가 또는 변경허가 신청시 원료의약품에 함유된 실제 impurities와 잠재적 impurites의 안전성을 입증해야 한다.

이 규제의 근거가 되는 ICH 가이드라인은 이 규제의 목적을 원료의약품의 impurities 함유 수준을 발암 위해에 있어 무시할 정도로 낮게 관리하고자 하는 것에 두고 있다.

임상시험을 통해서도 충분한 안전성이 입증되지 않아 시판후 조사를 통해 끊임없이 안전성을 평가하는 의약품의 속성상 독성시험으로 안전성을 입증한다는 것은 규제과학이라는 의약품행정에 어울리지 않을 것 같다.
 
제약사에게 안전성을 입증하게 하는 것은 최근 연속되는 impurities 안전성 문제에 대해 대국회, 대국민에게는 보기 좋은 해결책이 될 수 있겠지만, 문제는 실효성이다.

안전성 입증은 제약사만의 책임은 아닐 수 있다. 제약사는 규정의 최신의 과학수준에 따라 최대한 자료를 만들어 제출하고 이를 정부가 책임있게 평가하는 것이 의약품 행정의 일반적 모습이라고 보면 이번 규제는 제약사에게 지나치게 책임을 부여하는 것으로 보인다.

식약처는 "의약품 불순물 유전독성 평가 가이드라인" 등에 따라 이미 DMF 등 검토시 제약사에 잠재적 impurities의 예측, 평가 자료 등을 요구하여 왔으므로 관련 검토 경험이 상당히 축적되어 있을 것으로 보인다. 

식약처가 이번 개정 규정의 시행을 위해 "불순물 유전독성 시뮬레이션 평가사례집" "불순물 유전독성 평가는 어떻게 하나요" 등의 설명자료를 제공하여 왔다고 하나, 업계에서는 지금까지 검토경험을 담아낸 실질적인 참고자료가 더 제공되었으면 하는 요구가 많다. 제약사에 대한 책임의 과중이나 실효성을 우려하는 이유이다. 

그리고, 규제가 너무 포괄적이고 단정적이다. 잠재적 impurites의 안전성 입증이 그렇다. 실제 impurities에 대한 안전성 입증에 대하여는 ICH Q3A에 따라 제제의 용법용량으로 1일 최대투여량 2g 이하와 초과의 경우로 나누어 impurities의 함유량에 따라 타당성 자료에서 화학구조자료, 유전독성자료까지 제출하도록 되어 있어 이해하고 실행하는 데 있어 분명하게 보인다.

문제는 잠재적 impurities에 대한 안전성 입증이다. 이 규제는 아직 존재하는 것이 확인되지 않았으나, 원료합성공정 및 보존과정에서 생길 수 있는 잠재적 impurities를 확립된 지식을 활용하여 문헌검토나 독성예측프로그램 등 화학구조에 기반한 평가방법을 활용하여 추론해 내고 필요시 impurities를 분리정제하여 박테리아 복귀돌연변이(변이원성) 시험을 통해 판정하도록 하는 것이 골자다.

이 규제는 위 표에서 보는 바와 같이 ICH 가이드라인(M7)을 "의약품 불순물 유전독성 평가 가이드라인"(식약처, 2015년)으로 제정하였다가 이번 개정고시에 위 내용으로 규정되었다.

아쉬운 것은 가이드라인에서 정하고 있는 많은 내용들이 단 한 구절로 규정함으로써 규제과학의 모습에서 많이 벗어난 점이다.

예측컨대, 변이원성이 의심되는 impurities를 많은 돈과 시간이 들어가는데다, 결코 쉽지 않은 분리정제를 통해 박테리아 복귀돌연변이시험을 할 수 있는 경우나 제약회사들은 많지 않을 것이다.
 
대부분 독성예측프로그램과 전문적 검토를 통해 변이원성이 음성/양성 여부를 판정하게 될 것이다.
  
2020년 5월 식약처가 발간한 "의약품 불순물 유전독성 시뮬레이션 평가사례집"은 독성예측프로그램들의 결과를 보고 최종적으로는 전문가 검토를 통해 음성/양성을 판정하는 사례를 소개하고 있다.

그러니까, 이 판정을 해당 impurities가 "유전독성(변이원성) 또는 발암성을 확인하는 것"으로 보기는 어려울 것 같다. 그러나, 개정고시는 (컴퓨터독성예측시험자료 등의 시험자료를 통해 확인된) 유전독성 또는 발암성 유연물질의 경우, 발암위해 10만분의 1 수준이하로 관리됨을 입증하는 자료를 제출하도록 규정하고 있어 컴퓨터독성예측시험자료의 결과를 가지고 해당 impurities를 유전독성 또는 발암성 물질로 단정하는 것처럼 보인다.

현행 의약품의 품목허가·신고·심사 규정(식약처 고시)도 유연물질의 표현을 유지하고 있다. 그러나 '의약품 불순물 유전독성 평가 가이드라인' '의약품 불순물 유전독성 시뮬레이션 평가 사례집' 등 최근의 식약처 가이드라인에서는 불순물로 통일해서 사용하는 것 같다.

개정고시는 유전독성시험 평가대상으로 '원료의약품 제조공정에 사용되는 시약, 출발물질, 중간생성물질, 유연물질 및 분해생성물 등'으로 정하고 있다.

같은 고시의 다른 조(제33조)에서 유연물질을 '불순물로서 존재하는 출발물질·중간물질·부생성물 및 분해생성물'로 규정하고 있는 것과 배치된다.

개정고시는 유연물질에 대하여 기존 규정과 다르게 분류하고도 있지만 개정고시 내용 중에도 유연물질 표현을 다르게 사용하고 있는 것으로 보인다.

개정고시는 제제의 용법용량을 기준으로 함유량기준으로 안전성입증자료를 제출하도록 되어 있는 조항과 원료의약품 제조과정에서 사용·생성될 수 있는 물질에 대한 유전독성평가를 의무화하는 조항의 두가지로 이루어져 있다.

그런데, 앞의 조항은 유연물질의 안전성입증에 대한 내용이고, 뒤의 조항은 목표성분외 모든 불순물에 대한 유전독성평가에 대한 내용이다. 그러면, 앞 조항의 유연물질은 기존 고시내용대로 ‘불순물로서 존재하는 출발물질·중간물질·부생성물 및 분해생성물’인 것인지, 뒤 조항에 따라 시약, 출발물질, 중간생성물질, 분해생성물 등을 제외한 유연물질을 말하는 것인지 분명치가 않다. 실제 현장에서는 상식적으로 적용할 수도 있겠지만 향후 고시개정시 명료하게 할 필요가 있어 보인다.

그리고, 신규  자료를 제출할 수 있는 원료회사 등을 찾으면 된다고 하더라도 오래된 원료를 사용하는 경우의 변경이 문제라는 업계의 한숨도 귀기울여야 할 필요가 있다.

변경시 새로운 규제에 따른 자료를 제출하기 어려운 원료의약품 제조사의 경우, 그러한 회사를 공급사로 두고 있는 완제사의 경우 대처하기가 쉽지 않을 것이다. 자칫하면 변경절차를 회피하게 될지도 모를 일이다.