1.5조원 빅딜 체결한 아델의 ADEL-Y01은 어떻게 작용하나

알츠하이머병(AD)은 비가역적 신경퇴행생으로 인해 발병한다. 알츠하이머병을 하나의 점진적인 과정으로 보는 것이 '알츠하이머 연속체(Alzheimer's continuum)'이다[그림 1]. 이 모델은 기존의 생체지표 기반 단계 구분 모델을 대체한다. 정상적으로 생활하다가 10~15년의 초기 생물학적 변화 기간(증상은 없지만 아밀로이드/타우 단백질 존재), 전구기 AD(Mild Cognitive Impairment), 그리고 AD 치매(기억력/사고력 저하와 같은 임상 증상)로 나뉜다. 증상이 나타나기 훨씬 전에 생체지표를 통해 감지할 수 있어 조기 개입과 연구 및 치료에 대한 통합적인 접근을 가능하게 한다.

대한민국의 작은 바이오텍 아델(대표 윤승용)은 지난해 12월 15일 사노피와 알츠하이머병 치료제 후보물질 'ADEL-Y01'의 전세계 독점 개발과 상업화 권리를 이전하는 라이선스 계약을 체결했다고 밝혔다. 계약의 총규모는 최대 10억4000만 달러(약 1조5300억원)이며 이번 계약으로 반환 의무가 없는 선급금(Upfront Payment)은 8000만 달러(약 1180억 원)를 수령한다.
 
아델이 무엇을 어떻게 만들었기에 이런 커다란 라이선스 계약을 맺었나? 아미노산 라이신 아세틸화는 단백질 기능을 변화시키는 진화적으로 보존된 단백질 변형으로 많은 세포 과정에서 필수적인 역할을 한다. ADEL-Y01은 알츠하이머병의 핵심 병리 인자인 타우(Tau) 단백질 중 정상 타우에는 작용하지 않고 독성 응집을 유발하는 '아세틸화된 타우(acK280)'만을 선택적으로 표적해 제거하는 기전을 가진 단일클론항체다. 타우 단백질의 280번 라이신(K)에 아세틸화가 일어나면 타우 단백질의 비정상적인 응집과 확산을 촉진하여 알츠하이머병(타우병증)과 같은 질병을 유발한다. acK280은 마치 "스위치"처럼 작용하여 타우 단백질의 점착성을 높이고, 독성 단섬유를 형성하며, 신경세포에서 분비되어 병변을 확산시키도록 한다. 따라서 단일클론 항체 ADEL-Y01은 acK280을 저해하는 새로운 알츠하이머병 치료제의 표적이다.

아델과 사노피의 라이선스 계약을 더 알기위해 몇 가지 질문을 던진다. MCI에 이르기전에 아밀로이드와 타우는 어떻게 작용하는가? 아밀로이드 플라크가 어떻게 타우 엉킴(tau tangle)으로 이어지는가? [그림 1]

먼저 'Role of Tau as a Microtubule-Associated Protein: Structural and Functional Aspects' 라는 제목  리뷰의 [그림 2]를 소개한다. 이 그림이 타우를 생화학적으로 이해하는데 많은 도움을 준다. 

타우 MBTR의 R1, R2, R3, R4로 구분된 반복 영역은 각각 P-G-G-G 모티프로 분리된 4개의 불완전한 반복을 포함하며, 이 모티프는 쉽게 β-turn 구조를 형성한다. 두 번째 반복 끝의 P-G-G-G 모티프 바로 뒤에는 잘 알려진 ‘amyloid motif’인 275VQIINK280[녹색 R2]가 존재한다. 세 번째 반복 끝의 P-G-G-G 모티프 뒤에는 다시 아밀로이드 모티프인 306VQIVYK311[녹색 R3]가 있다. 아밀로이드 모티프는 알츠하이머병과 같은 타우병증의 병리학과 밀접한 관련이 있다. 이 모티프가 아밀로이드 베타와 타우의 연결해주는 핵심 영역이다. 그림 1의 무증상 아래의 A, T 참조하시기 바란다.
R1, R2, R3, R4 도메인에서 acetylation 된다고 알려진 259K, 280K, 290K, 353K의 네 곳뿐이다. 아델의 Tau 단백질 항체가 'VQIINK'의 K280을 acetylation(acK280) 시킨 폼이 에피토프인 것이 아주 재미있고 독특하다. 
MAPT(타우) 유전자 돌연변이는 다양한 신경퇴행성 질환, 특히 전두엽 치매(FTD)와 관련이 있다. 인간에서 알려진 타우 돌연변이는 59개이고 하지만 타우 유전자는 상대적으로 돌연변이가 많은 유전자는 결코 아니다. 가장 자주 발견된 돌연변이는 타우 MTBR에 있는 아미노산 P301L와 P301S이다. MTBR에 또 다른 돌연변이도 알려졌다. K274Q, S305N, S320F, V337M 등이다. 그러면 가장 독성이 강한 돌연변이 유전자는 어느 변이일까?

2025년 5월 19일 자 히트뉴스에 "타우 돌연변이(S320F)는 뇌 크기 줄여 무감각한 행동 유발한다"는 칼럼에 쓴 것처럼 답은  S320F이다.

그림 3의 WT(위)는 아밀로이드 모티프(306VQIVYK311)를 둘러싼 상대적으로 붕괴된 구조를 형성하며, 여기서 반복 2(R2)와 반복 3(R3)의 말단에 있는 서열(sequence) 모티프는 306VQIVYK311을 상승적으로(synergistically) 보호한다. S320F 돌연변이(아래)에서는 반복 3의 말단에 있는 서열 모티프가 뒤로 당겨져 S320F와 국소적인 소수성 클러스터를 형성한다. 반복 3의 서열 모티프와의 상호작용 상실은 반복 2의 서열 모티프와 306VQIVYK311의 상호작용을 불안정하게 만든다. 이는 306VQIVYK311 아밀로이드 모티프의 부분적인 노출 또는 더 높은 노출 빈도를 허용하여 응집 성향(aggregation propensity)을 증가시키고, 이는 아밀로이드 형성으로 이어진다.

그림 2에서 노란색으로 칠해진 KXGS 모티프는 미세소관 결합 영역의 일부이며, 이 모티프의 serine이 인산화되면 타우가 미세소관에 결합하는 것을 방해하고 타우 매개 미세소관 조립을 조절하는 역할을 한다.

대부분의 연구 결과는 타우 아세틸화가 유해하며 타우 응집을 촉진한다는 것을 시사하지만, 일부 연구에서는 KXGS 모티프 내의 타우 아세틸화가 오히려 보호 효과를 나타내어 타우 응집을 억제할 수 있음을 보여준다. 

어느 독특한 연구는 K259, K290, K321, K353 부위의 특이적 아세틸화를 모델링하기 위해, 아세틸화 부위의 크기와 전하를 유사하게 모방하는 라이신(K)을 글루타민(Q)으로 치환하여 아세틸모방체를 제작했다. HEK293T 세포에 야생형 타우, 병원성 타우 돌연변이(P301L 및 P301L/S320F) 또는 타우 아세틸모방체를 발현하도록 형질전환시킨 후, 세포 기반 분석을 통해 미세소관 결합 및 타우 응집을 평가했다.