알츠하이머병 예측에 좋은 혈액 p-Tau217, 추적에도 좋아?

알츠하이머병(AD)은 현재 약 720만 명의 미국인에게 영향을 미치고 있으며, 이 수치는 2060년까지 거의 1400만 명으로 증가할 것으로 예상된다. AD는 증상이 분명해지기 훨씬 전에 수년에 걸쳐 발병하지만, 접근 가능하고 최소 침습적 진단이 부족하다. 많은 환자가 질병이 상당히 진행될 때까지 AD에 대한 효과적인 진단을 받지 못하고 있다.
 
드디어 AD 예측에 새로운 희망이 나타났다. 2025년 5월 16일 Fujirebio는 미국 식품의약국(FDA)이 AD 및 기타 인지 저하 원인에 대한 평가를 받는 환자의 아밀로이드 병리를 평가하기 위한 회사의 Lumipulse® G pTau 217/β-아밀로이드 1-42 혈장 비율 체외 진단(In Vitro Diagnostics, IVD) 검사에 대한 510(k) 승인했다고 발표했다. 이 검사는 AD와 관련된 아밀로이드 병리를 가진 환자를 식별하는 데 도움이 되는 미국 최초의 FDA 승인 혈액 기반 IVD 검사다.

이 검사는 인지 기능 저하의 징후와 증상을 보이며 전문 치료 시설을 찾는 50세 이상 성인 환자에게 사용하도록 고안되었다. 미국 인구 통계와 매우 유사한 499명의 환자를 대상으로 한 임상 연구 집단에서 이중 절단점을 적용했을 때, 이 검사는 92%의 양성 예측값(Positive Predictive Value, PPV), 97%의 음성 예측값(Negative PV)을 나타냈으며, 아밀로이드 병리 여부를 확신하지 못하는 환자는 20%에 불과하여 추가 검사가 필요했다.

AD는 뇌 신경세포에 단백질인 '타우(Tau)'가 뭉쳐서 '타우 탱글(신경섬유다발)'을 형성하는 것이 주요 원인이다. 수많은 세포 신호전달과정을 조절하는 인산화(phosphorylation)가 무정형 응집체 형성을 촉진하는 결정적 요인이다. 가장 긴 '타우 isoform' 441개 아미노산 배열을 읽어보면 통틀어 17개 Ser/Thr 사이트(site)가 인산화되고 연이어 'Pro'이 바로 다음 아미노산으로 존재한다.
 
이중 특이하게도 181, 217, 231은 'Thr-Pro-Pro'으로 존재하기에 필자가 놀랐다. 우연의 일치일까? 왜 이 3개의 'Thr-Pro-Pro'을 주목해야 하나? 'Thr'이 인산화되고 연이어 'Pro-Pro'이 계속되면 'conformational change', 즉 단백질 구조의 변화가 만들어지는 것이다. '타우 isoform'이 인산화된 이후 AD 환자에게 발견되는 타우 단백질은 254개 아미노산 타우로 잘리어 뇌척수액(CSF)와 혈액으로 방출된다. 이렇게 방출된 주 인산화된 타우가 'p-Tau181', 'p-Tau217', 'p-Tau231'이다. 그러기에 퇴행성 뇌질환의 바이오마커의 대표가 되었다.

그중에서도 혈장 p-Tau217은 AD 바이오마커의 최전선에 빠르게 진입하며 아밀로이드 PET만큼 플라크 예측 정확도를 입증했다. 그러나 이 혈액 마커가 타우 PET와 'head-to-head' 비교하면 어떤지는 아직까지 명확하지 않았다. 

8월 25일 JAMA Neurology에 게재된 논문은 연구 시작 시점에 혈장 p-Tau217과 타우 PET 모두 '아밀로이드 양성 A4 집단'의 감소를 동등하게 예측했다고 보고했다. 'Acceptors of Amyloid-beta Aggregation, A4' 집단은 수용성 아밀로이드 또는 아밀로이드 베타 단백질 축적의 병리학적 특징을 보이면서도 인지 저하가 없는 사람들을 지칭한다. 간단히 말해, 이러한 A4 집단은 AD의 전조 단계에 속하며, 추후 인지 저하가 진행될 가능성이 있어 예방 연구의 중요한 대상이 된다. 

그러나 종방향(縱方向) 데이터(in longitudinal data)에서는 타우 PET 변화만이 인지 기능 저하와 관련이 있는 것으로 나타났으며, 이는 타우 PET이 여전히 임상시험에서 더 우수한 결과 지표임을 시사한다. 이 데이터가 체액 및 영상 바이오마커의 상호 보완적 특성을 보여준다고 생각한다.

이는 체액 기반 타우 바이오마커의 변화가 조직에서 궁극적으로 발생할 일을 예측하고 영상 기반 타우 바이오마커가 조직 변화를 더 직접적으로 보여주며, 이는 인지 기능 장애와 더 밀접하게 연관되어 있다는 이전 연구 결과와 일치한다. 다시 강조하면 혈장 바이오마커만으로는 인지 장애가 없는 개인, 특히 인지 변화를 모니터링할 때 기존 바이오마커를 대체하기에 충분하지 않을 수 있다. 

소개하는 논문의 연구진은 임상시험 데이터가 바이오마커와 인지적 결과를 연결하는 경우가 드물다고 지적했다. 이러한 간극을 메우기 위해, 제1저자인 Insel은 기준선에서 인지적으로 건강한 아밀로이드 양성자를 등록한 A4 연구의 데이터를 분석했다. 동반 연구인 LEARN 연구에서는 아밀로이드 음성 대조군을 등록했다. 연구진은 A4 참가자 1,169명과 LEARN 참가자 538명을 분석했다. 이들의 평균 연령은 72세였고, 60%는 여성이었다. 약 절반은 APOE4 대립유전자를 가지고 있었다. 두 코호트의 거의 모든 참가자가 인지 검사를 받고 혈액을 기증했지만, A4 참가자 388명과 LEARN 참가자 55명만이 플로르타우시피르 PET 스캔을 받았다.

예상대로 A4 코호트는 최대 8년간의 추적 관찰 기간 동안 인지 검사, 특히 PACC 검사에서 악화되었다. [PACC Score는 'Preclinical Alzheimer's Cognitive Composite Score'의 약자로, 주로 AD 임상시험에서 인지 기능을 평가하는 지표로 사용된다. PACC는 여러 인지기능 검사(MMSE 등)의 결과를 종합하여 표준화하고 표준화된 값들을 합산한 것으로, 임상시험에서 인지 기능 변화를 측정하는 데 사용되는 주요 또는 보조 평가 지표이다.] 마찬가지로 혈장 p-Tau217 수치는 시간이 지남에 따라 점진적으로 증가했고, 엉킴은 축적되었다. 반면 LEARN 연구에서는 검사 점수와 혈장 p-Tau217 수치가 동일했고, 타우 PET 검사 결과는 음성으로 나타났다.

A4 참가자의 경우, 두 바이오마커 모두 향후 기억력 문제를 예측했다. 기준치 혈장 p-Tau217 수치는 약 r=0.5에서 PACC 감소와 상관관계를 보였다. 한편, 기준치 타우 PET의 예측력은 뇌 영역에 따라 달랐다. 엉킴이 가장 먼저 발생하는 영역 중 하나인 내후각피질의 상관계수는 0.6이었다. 두 번째로 예측력이 높은 영역인 편도체와 해마주위는 0.4였다.

마커 간의 차이는 종단적 데이터에서 드러났다. 혈장 p-Tau217 농도는 시간이 지남에 따라 정체되었으며, 이 바이오마커의 변화는 pACC의 인지 저하와 r=0.2에서 약한 상관관계를 보였다. 이와 대조적으로, 타우 PET 신호는 미끄러짐을 면밀히 추적했다(위 이미지). 이 또한 부위에 따라 달랐다. 가장 강력한 영향은 쐐기앞소엽, 쐐기뼈, 상두정엽 소엽, 미측 중전두엽 피질, 상전두이랑과 같은 전두두정엽 영역에서 나타났다. 모든 부위의 상관계수는 0.6 이상이었다. 저자들은 이러한 부위의 타우 PET 신호가 임상시험에서 유용한 결과 측정 지표가 될 수 있다고 제안했다. 반면, 내후각피질이나 편도체 타우 PET 신호는 인지 저하와 관련이 없었는데, 이는 해당 부위에서 엉킴이 이미 정체기에 도달했기 때문일 수 있다.

이 데이터는 혈장 p-Tau217이 타우 PET를 대체할 수 없음을 시사한다고 Binks and Graff-Radford가 지적했다. 그들은 엉킴을 더 밀접하게 추적하는 eMTBR-243을 포함하는 혈액 마커 패널이 더 나은 성과를 낼 수 있을 것이라고 추측했다.