"에이비디티(Avidity)는 ADC를 AOC로 변형시켜 DMD를 역주행"

듀센형 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) 환자들에게 2025년은 힘든 한 해였다. Sarepta Therapeutics의 DMD 유전자 치료제인 'Elevidys'를 사용한 두 환자가 사망하면서 큰 충격을 받았다. 이러한 상실은 환자 가족, 서포터, 그리고 연구자들을 충격에 빠뜨리면서 실험적 유전자 의학의 가능성과 위험을 동시에 보여준다.
 
하지만 올해 초 슬픔과 불확실성 속에서 희망이 나타났다. 바로 Avidity Biosciences의 AOC(Antibody Oligonucleotide Conjugates) 치료제 'del-zotad'이다. Avidity는 지난 봄, 디스트로핀 유전자의 엑손 44를 생략하여 무증상 질환과 관련된 수준으로 거의 완전한 길이의 dystrophin 단백질 생성을 회복시키는 초기 기전적 성공을 보고했다. 데이터는 이 치료법이 분자 수준에서 효과가 있을 수 있음을 보여주었다. 이제 EXPLORE44 연구에서 새로운 기능적 판독 결과를 통해 Avidity는 'del-zota'가 DMD의 진행을 늦추는 데 그치지 않고 역전시키는 것으로 보인다고 밝혔다. Avidity의 CSO인 W. Michael Flanagan 박사는 "실제로 질병이 역전되는 것을 보았다. 단순히 진행을 늦추는 것이 아니라 실제로 질병이 역전된다." 라고 말한다. 회사의 AOC로 6주마다 1년간 치료한 결과, 여러 기능 지표가 극적으로 개선되었다.

이런 기적의 시작은 어디서부터인가? 시간은 1980년대로 돌아간다. 암을 촉진시키는 라스(Ras) 돌연변이 연구부터이다. Ras 돌연변이는 전체 종양의 30%를 유발한다고 알려져 있고, 췌장암은 무려 95%가 라스 돌연변이 때문이라는 연구결과도 있다. 필자도 1989년부터 일하였던 Schering-Plough에서 Oncogene인 Ras가 몸 안으로 들어가는 효소 억제제를 개발하다가 임상에서 멈추고 선반에 올려 놓았다. 

다른 빅파마와 다르게 트로이 윌슨(Troy Wilson) 박사는 H라스를 타깃으로 하는 '정밀의학'에 착안해 2015년 미화 6000만 달러($60M)를 투자 받아 큐라 온콜로지(Kura Oncology)를 창업했다. 큐라 온콜로지는 H라스 변이 고형암, 특히 머리 목 편평 세포암(SCCHN: head and neck squamous cell carcinomas)을 포함해 말초성 T세포 림프종(Peripheral T-Cell Lymphoma), 골수형성이상증후군(Myelodysplastic Syndromes), 만성골수세포백혈병(Chronic Myelomonocytic Leukemia)에서 임상 2상을 진행하고 있다.

현재 ADC(Antibody Drug Conjugates)가 온 세상 항암 연구의 뜨거운 감자이다. ADC는 그래도 많이 들어 알겠는데 AOC(Antibody Oligonucleotide Conjugates)는 무엇이고 누가 시작하였는가? '항체 올리고뉴클레오타이드 접합체'는 윌슨 박사가 2012년에 공동창업한 Avidity가 트레이드 마커(AOCs™)를 가지고 있다.

Avidity는 새로운 종류의 표적 RNA 치료제를 혁신하여 사람들의 삶을 근본적으로 개선한다는 사명(使命)을 가지고 플랫폼의 파괴적인 잠재력을 실현하고 있다. AOC는 항체와 유사한 약물 특성을 가지고 있으며, 간 조직 이외에도 다른 기술이 적용되지 않는 조직에 RNA 페이로드를 전달할 수 있다. 또한 AOC는 약물로 치료할 수 없는 표적을 처리한다는 점에서 독보적이다.

파괴적인 근육 소모 질환인 DMD는 새로운 해결책을 필요로 했다. Avidity 연구팀은 생물학의 철 운반체인 트랜스페린 수용체(Transfern receptor)에서 그 해결책을 발견했다. 이 수용체에 항체를 연결하고 올리고뉴클레오타이드와 결합시킴으로써, 연구팀은 RNA 페이로드를 근육 세포로 밀어넣는 자연적 운반 시스템을 이용했다. 항체는 트랜스페린 수용체에 결합하여 트로이 목마처럼 작용한다. AOC가 근육 세포에 들어가면 항체가 분리되고 RNA 페이로드는 작용할 수 있다.

Avidity는 독자적인 AOCs™ 플랫폼을 활용하여 근육 내 RNA 표적 전달에 성공한 최초의 기업이다. 세 가지 유형의 희귀 근육 질환, 즉 제1형 근긴장성 이영양증(DM1), 안면견갑상완형 근이영양증(FSHD), 그리고 엑손 44 스키핑(skipping)에 적합한 듀센 근이영양증(DMD44)에 대한 세 가지 임상 개발 프로그램 모두에서 일관된 데이터를 확보했다. 엑손 44에 적합한 DMD의 경우, AOC는 손상된 엑손을 제거하고 판독 프레임을 복원하여 고품질의 거의 완전한 길이의 디스트로핀을 제공하는 방법이며, Avidity의 기술이 바로 그것을 해낼 수 있었다.

이 결과는 듀센 증후군에서 크레아틴 카이네이즈(CK) 수치가 정상에 가까운 수치로 극적으로 낮아졌음을 보여준다. 변화는 듀센 증후군 소년들에게서 눈에 띄게 나타났다. 계단을 오르내리는 것이 이전보다 훨씬 수월해졌고, 바닥에서 일어서는 속도가 빨라졌으며, 보행이 불가능한 환자의 경우 식탁에서 더 멀리 손을 뻗을 수 있게 되었다. 

이런 기적의 시작은 한 연구자가 생각을 연구에서 현실 가능한 변혁으로 시작된다. 누가 이런 안목과 죽은 과제에도 투자할 수 있는 용기를 가지고 있는가? 윌슨 박사는 UC 버클리대에서 Bioorganic Chemistry로 박사 학위를 받은 후 Ambrax에서 연구를 하다가 웰스프링 바이오사이언스, 에이비디티, 인텔리카인 등의 스타트업을 계속해 창업한 꾼이다. 특히 Intellikine은 2011년 다케다(Takeda)에 합병돼 큰 성과를 이뤘다. 

지난 2023년 12월 1일, 다국적 제약사 BMS는 Avidity와 기존의 파트너십을 확대하면서 계약금 규모만 1억 달러의 새로운 계약을 맺었다는 뉴스를 접하였다. 빅파마의 올리고뉴클레오타이드 약물개발 경쟁이 본격적으로 시작된 것을 짐작할 수 있었다. Avidity의 AOC 치료제 'del-zotad'의 긍정적인 임상 결과를 접하며 표적 RNA 치료제 세상이 도래할 것을 쉽게 예측할 수 있다.